Quais são as alternativas à vacinação para imunodeprimidos?

À medida que a vacinação contra a covid-19 avança, um segmento da população corre o risco de ser deixado de lado: os milhões de pessoas em todo o mundo que não possuem um sistema imune totalmente funcional.

Apesar de desconhecido o número exato de imunodeprimidos em todo o mundo, estimativas sugerem que existam cerca de 10 milhões deles apenas nos Estados Unidos, o que representa aproximadamente 3% da população do país. O número abrange uma ampla gama de vulnerabilidades, incluindo deficiências imunológicas genéticas raras, doenças crônicas que deprimem o sistema imune, como artrite reumatoide, e pacientes com câncer e órgãos transplantados que precisam tomar medicamentos supressores do sistema imunológico.

Para eles, as vacinas não serão eficazes, pois são incapazes de gerar anticorpos para neutralizar o vírus Sars-CoV-2. Em vez das vacinas, as empresas farmacêuticas em todo o mundo estão correndo para desenvolver tratamentos alternativos completamente independentes do sistema imunológico.

A opção mais comum é denominada tratamento com anticorpos monoclonais. Esses anticorpos gerados artificialmente imitam a resposta imune natural do organismo, ligando-se a pontos importantes da proteína de espícula do vírus, evitando sua entrada nas células e reprodução. Empresas como a AstraZeneca, a Regeneron e a Eli Lilly estão conduzindo pesquisas para testar se os anticorpos monoclonais podem proteger imunodeprimidos contra o Sars-CoV-2.

“Pacientes que passaram por transplantes de medula óssea podem contrair casos graves de gripe comum e outras infecções e não conseguem combater essas doenças sem auxílio externo”, afirma Nicky Longley, consultora de doenças infecciosas do University College London Hospitals, hospital universitário de Londres. “Foram justamente essas populações gravemente imunossuprimidas que apresentaram quadros clínicos ruins durante a primeira onda de covid-19.”

Além disso, evitar que pessoas imunodeprimidas sejam infectadas será parte fundamental para manter a doença sob controle em longo prazo, afirma Andrew Ustianowski, especialista em doenças infecciosas do Instituto Nacional de Pesquisas em Saúde do Reino Unido.

“Para controlar esse vírus e todos voltarem à vida normal, é importante proteger a todos para que não haja transmissão contínua em subgrupos da população”, explica ele.

Mas embora muitos cientistas estejam animados com o potencial dos anticorpos monoclonais para eliminar lacunas nos programas de vacinação do mundo, restam muitas dúvidas. Os próximos meses revelarão se esses tratamentos serão suficientemente econômicos para serem empregados em grande escala, se podem de fato oferecer proteção adequada por meses a fio e se o uso de anticorpos monoclonais poderia inadvertidamente prejudicar mais a saúde do que ser benéfico.

Possível ‘agente de mudança’

No passado, o único meio de proteger pessoas imunodeprimidas durante surtos virais era um produto denominado imunoglobulina intravenosa, ou IGIV. Extraídas do plasma sanguíneo de doadores saudáveis, as infusões de IGIV são uma forma de oferecer anticorpos naturais contra uma ampla gama de infecções às quais a maioria das pessoas está geralmente exposta.

Mas os suprimentos são escassos e o IGIV é oneroso: um único paciente pode ter um custo de até US$ 30 mil por ano. Além disso, é conferida proteção durante apenas três semanas por tratamento, com uma redução gradual nas concentrações de anticorpos do produto, e não há garantia de sua eficácia contra nenhum vírus específico.

“Se fosse possível oferecer uma opção mais direcionada de imunização passiva sintética, poderia ser um bom agente de mudança”, afirma Longley.

No entanto o desenvolvimento de anticorpos monoclonais também é um processo trabalhoso que implica as etapas de extração de uma ampla gama de anticorpos do sangue de pacientes em recuperação, testes em animais para identificar quais são os melhores para neutralizar o vírus, clonagem dos selecionados em laboratório e, em seguida, seu cultivo em quantidades suficientes em biorreatores de aço gigantescos.

Devido ao elevado tempo de fabricação do produto acabado, os anticorpos monoclonais foram, por muito tempo, considerados inviáveis contra os vírus. Na última década, passaram a ser mais comumente utilizados em tratamentos de câncer e doenças autoimunes.

“Os vírus sofrem mutação rapidamente, então os cientistas podem encontrar o ponto-alvo ideal no vírus, começar a produção do anticorpo monoclonal perfeito e, então, de repente, o vírus sofre uma mutação que impede uma boa ligação do anticorpo, ou pior ainda, impede qualquer ligação”, explica Rodney Rohde, professor de ciências de laboratório clínico da Universidade Estadual do Texas.

Mas vários programas de pesquisas geraram diversos avanços tecnológicos nos últimos anos. Atualmente é possível isolar anticorpos de pacientes convalescentes em menos de um mês, e virologistas vêm aperfeiçoando cada vez mais a identificação dos pontos menos propensos a sofrer mutações no genoma dos vírus. Cinco anos atrás, o prazo mínimo de produção de anticorpos monoclonais era de 18 meses. Atualmente, é de cerca de 10 meses.

E ainda mais importante é que cientistas ajustaram a estrutura básica dos anticorpos monoclonais, dificultando sua eliminação da corrente sanguínea — o que significa que podem persistir por diversos meses, em vez de apenas semanas.

Esses avanços despertaram um interesse renovado por anticorpos monoclonais no combate aos vírus, até mesmo antes da pandemia de covid-19. Um estudo publicado em dezembro de 2019 concluiu que esses tratamentos reduziram em 15% a mortalidade durante um surto de ebola na República Democrática do Congo. Naquela época, o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos (NIAD, na sigla em inglês) financiou um programa de pesquisas para avaliar a viabilidade de identificar anticorpos monoclonais para uso no combate à gripe sazonal.

Agora, Ustianowski está liderando um estudo clínico global denominado Provent, em conjunto com a AstraZeneca, cujo objetivo é identificar anticorpos monoclonais eficazes contra o Sars-CoV-2. No estudo Provent, cinco mil pessoas em todo o mundo com diversas deficiências imunológicas receberão uma dose de um coquetel à base de anticorpos monoclonais ou placebo. Os participantes serão acompanhados ao longo de um ano para determinar se o tratamento os impede de contrair covid-19 e quanto tempo dura a proteção.

Se o estudo Provent for bem-sucedido, Longley sugere que o tratamento também poderá ser usado para proteger pessoas que produziram poucos anticorpos naturais em resposta à vacina, como idosos cujo sistema imune não esteja tão ativo, o que significa que, apesar de terem recebido a vacina, não estão protegidos. “As vacinas demoram um tempo para desenvolver imunidade no organismo, mas a injeção de anticorpos monoclonais deve ter efeito imediato e, assim, pode funcionar como medida preventiva”, ressalta ela.

Tanto a Eli Lilly quanto a Regeneron já avaliam se esses anticorpos podem oferecer proteção a residentes de casas de repouso em regiões onde a distribuição da vacina foi protelada. Na semana passada, a Eli Lilly divulgou dados da fase três de um estudo que demonstrou que seu tratamento com o anticorpo monoclonal bamlanivimabe reduziu o risco de contrair covid-19 em até 80% em casas de repouso.

No longo prazo, diante da grande probabilidade de que a covid-19 se tornará uma doença endêmica, Ustianowski prevê que os anticorpos monoclonais poderão ser utilizados como reforços periódicos em intervalos semestrais ou anuais para proteger imunodeprimidos vulneráveis, até mesmo após a imunidade coletiva ter sido alcançada na população em geral.

“O novo coronavírus não vai desaparecer da Terra nos próximos anos”, adverte ele. “Pacientes com risco contínuo podem receber essas injeções periódicas.”

Preocupações com a falta de acesso

Entre os maiores obstáculos aos anticorpos monoclonais, sempre estiveram os custos exorbitantes. Embora sete dentre os 10 medicamentos mais vendidos em 2019 tenham sido anticorpos monoclonais para o tratamento de câncer e doenças autoimunes, o preço médio anual por paciente chegou a US$ 96,7 mil, segundo um estudo. Dessa forma, o acesso ficou restrito às nações mais ricas. Atualmente, 80% das vendas globais de anticorpos terapêuticos licenciados estão concentradas nos Estados Unidos, Europa e Canadá.

As empresas farmacêuticas que produzem anticorpos monoclonais contra a covid-19 reiteram que o preço por dose não chegará a dezenas de milhares de dólares.

“Jamais ofereceremos um preço para esses fármacos na ordem de US$ 100 mil”, declarou Alexandra Bowie, porta-voz da Regeneron. “Até agora, o preço por dose definido nos contratos assinados entre nossa farmacêutica e o governo dos Estados Unidos está na ordem de US$ 2 mil.”

No entanto US$ 2 mil ainda é significativamente mais dispendioso do que as vacinas, e o preço pode ser inacessível em muitas regiões do mundo. A título de comparação, a vacina da Pfizer-BioNTech custa US$ 20 por dose e a vacina da AstraZeneca custa apenas US$ 4 por dose. No cômputo geral, entretanto, Ustianowski alega que é melhor haver disponibilidade de medicamentos à pequena parcela da população que de fato necessita deles.

“Esse tratamento não se destina a todos, é destinado apenas àqueles que não podem usufruir das vacinas mais baratas e econômicas”, destaca Ustianowski. “Se o universo de tratamento for restringido a um subconjunto de indivíduos, então é mais fácil controlar esse custo.”

Já estão sendo tomadas medidas para eliminar essa possível falta de acesso. Bowie afirma que o governo dos Estados Unidos se comprometeu a oferecer gratuitamente as primeiras 300 mil doses encomendadas da Regeneron, ainda que os pacientes não tenham cobertura de seguro de saúde, apesar de que esse lote será utilizado tanto no tratamento de emergência de pacientes internados quanto na imunização passiva de indivíduos vulneráveis. Além disso, ela acrescenta que uma estratégia de doação será implementada especificamente em países de renda média e baixa, em conjunto com a Roche, sua parceira de produção.

Jens Lundgren, médico infectologista da Universidade de Copenhague, também acredita que as empresas farmacêuticas farão acordos com produtoras de medicamentos genéricos em países de baixa renda.

“O preço de custo após o desenvolvimento dos clones de anticorpos é mínimo”, observa ele. “É por isso que já existem empresas farmacêuticas de genéricos na Ásia produzindo anticorpos monoclonais contra algumas doenças autoimunes e vendendo a dose por um preço muito inferior”.

Segurança em primeiro lugar

Mas o custo é apenas uma das preocupações em relação aos anticorpos monoclonais. Há questões de segurança a serem consideradas, que serão monitoradas criteriosamente tanto no estudo Provent quanto em outros ensaios clínicos.

Uma delas é um mecanismo preocupante denominado potencialização dependente de anticorpos, observado por cientistas que tentaram desenvolver vacinas contra a dengue. Os receptores na região da cauda dos anticorpos normalmente se ligam às células do sistema imune, permitindo que os anticorpos ativem o sistema imune. Em alguns casos, contudo, parece que esses receptores também podem se ligar acidentalmente aos vírus, permitindo que os patógenos acessem as células em vez de detê-los. As farmacêuticas produtoras de anticorpos monoclonais agora estão tomando medidas para minimizar essa possibilidade, como o desenvolvimento de receptores com mutações que limitam o risco de ligação do vírus.

Outra questão importante é se os anticorpos monoclonais poderiam se tornar obsoletos rapidamente à medida que novas variantes do Sars-CoV-2 surgissem, algo que já está se revelando um desafio. Estudos recentes realizados nos Estados Unidos, África do Sul e China sugerem que os anticorpos monoclonais da Regeneron, da Eli Lilly e da GSK podem não funcionar contra uma ou mais das três principais variantes do Sars-CoV-2. Esses estudos foram divulgados no servidor de pesquisas preliminares bioRxiv e ainda não foram revisados por pares. Também faltam dados sobre o comportamento do produto de anticorpo monoclonal da AstraZeneca contra essas variantes. A Eli Lilly e a GSK estão testando se uma combinação de seus produtos em um coquetel de anticorpos poderia melhorar a eficácia contra as variantes.

Outra teoria sugere que o uso desses produtos como tratamento de emergência a pacientes internados poderia favorecer a evolução dos vírus. Um recente estudo em laboratório  constatou que o vírus é de fato capaz de sofrer mutações deliberadas para escapar de vários anticorpos existentes em plasma convalescente. Se não houver uma inativação imediata do vírus pelos anticorpos monoclonais derivados desse plasma, os anticorpos monoclonais poderão contribuir para que o vírus sofra ainda mais mutações, produzindo novas variantes.

Por outro lado, muitos cientistas que conduzem pesquisas com anticorpos monoclonais acreditam que um aumento em seu uso na forma de imunizações passivas em populações vulneráveis poderia de fato ajudar a conter o surgimento de novas variantes.

“Durante quase todo o ano de 2020, a maior parte da população era suscetível, em termos imunológicos, a esse vírus e, portanto, o vírus circulou livremente entre indivíduos vulneráveis, incluindo indivíduos imunodeprimidos”, afirma Ali Ellebedy, professor assistente de patologia e imunologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington. Nos imunodeprimidos, o vírus pode continuar se replicando — e, assim, sofrendo mutação — na mesma pessoa por semanas, propiciando o que Ellebedy denomina “plataforma perfeita” para o surgimento de novas variantes. Em tese, proteger mais pessoas vulneráveis poderia limitar as chances de desenvolvimento de novas variantes do vírus.

Para os cientistas que lideram o estudo Provent, muitas conclusões dependerão dos próximos meses e da capacidade de proteção duradoura proporcionada pelos anticorpos monoclonais a populações vulneráveis. Essa hipótese, se confirmada, permitirá que anticorpos monoclonais protejam mais pacientes imunodeprimidos como parte de um tratamento médico padrão, segundo cientistas.

“Se eficazes, acredito que essas imunizações poderiam ser empregadas em alguns pacientes com câncer, por exemplo, ou em tratamento contra quadros graves de leucemia”, afirma Longley. “Esses pacientes não podem ser vacinados e há uma preocupação com sua exposição a surtos de gripe comum ou sarampo. Essa alternativa poderia mantê-los seguros até sua cura.”