Como a covid-19 afeta o cérebro? Evidências preocupantes vêm à tona

Hannah Davis contraiu covid-19 em março de 2020, no início da pandemia. Na época, a nova iorquina era uma artista e cientista de dados autônoma, de 32 anos, e estava saudável. Mas, ao contrário de muitas pessoas que contraem a doença, o primeiro sinal de infecção apresentado por Davis não foi tosse seca ou febre. Seu primeiro sintoma foi percebido quando ela não conseguiu ler uma mensagem de texto recebida de um amigo. Ela achou que estava apenas cansada, mas a confusão que sentia não desapareceu depois de uma noite inteira de sono.

Mais problemas neurológicos surgiram: ela desenvolveu dores de cabeça súbitas e intensas, diminuição da capacidade de atenção, não conseguia assistir TV nem jogar videogame. Tinha dificuldade para se concentrar nas tarefas cotidianas, como cozinhar, deixava uma panela no fogão e se esquecia até sentir o cheiro da comida queimando. Ela deixou de olhar para os dois lados ao atravessar a rua e quase foi atropelada. Esses problemas nunca haviam ocorrido antes de ser acometida pela covid-19.

Davis está entre uma grande parcela dos pacientes de covid-19 — de possivelmente até 30%, de acordo com uma estimativa dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH, na sigla em inglês) — que sofrem algum tipo de sintomas neurológicos ou psiquiátricos. O que é ainda mais preocupante é que, para muitos desses indivíduos, como Davis, esses problemas cognitivos podem durar semanas ou meses após a infecção inicial pelo novo coronavírus.

No ano passado, dezenas de hospitais e sistemas de saúde em todos os Estados Unidos abriram clínicas para tratamento pós-covid-19 para ajudar pacientes que haviam sido internados em unidades de terapia intensiva com covid-19 grave. No entanto, à medida que a pandemia perdura, essas clínicas recebem muitas pessoas que nunca foram hospitalizadas, mas sofrem de sintomas persistentes, incluindo confusão mental e outros transtornos cognitivos.

“A expectativa era que todas as pessoas internadas na UTI teriam períodos de recuperação realmente longos e prolongados”, conta Walter Koroshetz, diretor do Instituto Nacional de Transtornos Neurológicos e Acidente Vascular Cerebral, divisão dos NIH. “A grande surpresa foram as pessoas que nunca foram internadas e apresentam sintomas persistentes.” Koroshetz é colíder de um estudo realizado nos NIH para entender por que alguns pacientes com covid-19 se recuperam mais rápido do que outros e para descobrir as razões biológicas pelas quais outros não se recuperam totalmente mesmo depois de meses.

Evidências estão começando a surgir sobre como a covid-19 causa esses transtornos cognitivos. O que não está tão evidente é quantas pessoas se recuperarão e quantas permanecerão com efeitos devastadores de longa duração.

Um ano e meio depois, Davis só consegue trabalhar algumas horas por dia por causa da confusão mental persistente, perda de memória de curto prazo e outros problemas cognitivos. Ela consultou mais de 10 médicos especialistas e foi diagnosticada com disautonomia pós-viral, um distúrbio do sistema nervoso que causa tontura, taquicardia e respiração acelerada ao levantar-se da posição sentada ou deitada. Às vezes, é tratada com fludrocortisona, um corticosteroide, ou midodrina, um medicamento para pressão arterial.

“Nunca passei por nada assim na minha vida”, declara Davis. “Parece que o corpo está fragilizado. É como perder o senso de si mesmo.”

O Grande Teste Britânico de Inteligência

Antes do início da pandemia, o neurocientista cognitivo Adam Hampshire e seus colegas do Imperial College de Londres planejavam uma grande pesquisa nacional chamada O Grande Teste Britânico de Inteligência. O objetivo do teste era compreender como a capacidade cognitiva varia entre a população e de que maneira fatores como idade, consumo de álcool ou ocupação podem afetar a cognição. O teste, que é anônimo e leva cerca de meia hora para ser concluído, envolve um questionário e exercícios para medir as habilidades de planejamento e raciocínio, memória operacional e capacidade de atenção.

Com a ajuda da BBC, a equipe lançou a pesquisa em janeiro de 2020. Quando a pandemia começou a se espalhar no Reino Unido, Hampshire e seus colegas perceberam que tinham uma oportunidade única de coletar dados cognitivos tanto de pacientes infectados pelo novo coronavírus quanto de pessoas saudáveis. Em maio de 2020, eles atualizaram o teste para incluir perguntas sobre experiências com a covid-19.

Dos mais de 81 mil participantes que responderam ao questionário e realizaram o teste entre janeiro e dezembro de 2020, quase 13 mil pessoas relataram infecções de covid-19 variando de quadros leves a graves. Entre esses infectados, os resultados revelaram que eles apresentavam problemas cognitivos em comparação com um grupo que não contraiu covid-19.

“Nos piores casos avaliados, as pessoas que foram internadas e receberam ventilação mecânica apresentaram o menor desempenho cognitivo”, explica Hampshire.

Esses indivíduos tiveram mais problemas com raciocínio, resolução de problemas e planejamento espacial no teste em comparação com pessoas da mesma faixa etária e escolaridade que não foram internadas com covid-19. A diferença foi semelhante ao declínio cognitivo médio observado ao longo de 10 anos de envelhecimento. As descobertas foram publicadas na revista científica The Lancet em 22 de julho.

Estado do cérebro na UTI

Embora as descobertas de Hampshire pareçam surpreendentes, é bastante comum que os pacientes internados na UTI sofram de transtornos cognitivos duradouros. Megan Hosey, psicóloga de reabilitação da Johns Hopkins Medicine, observa que cerca de um terço dos pacientes de UTI com insuficiência respiratória aguda apresentam sintomas semelhantes aos de traumatismo craniano.

Um dos motivos é que os pacientes costumam ser sedados na UTI para reduzir a ansiedade e o desconforto, como o causado pelos ventiladores mecânicos. Os sedativos diminuem a atividade cerebral e, com isso, podem causar delírio, uma mudança repentina no estado mental que leva à confusão e desorientação. Os pacientes têm problemas para se concentrar ou podem não saber onde estão; um quadro que pode durar horas, dias ou até semanas.

“O que sabemos é que quanto mais tempo durar o delírio, pior será a condição cognitiva em longo prazo”, salienta Hosey.

Mas a sedação não explica todos os casos de problemas neurológicos e cognitivos em pacientes com covid-19 persistente, enfatiza ela. Muitos pacientes com covid-19 não necessitam de ventilação mecânica e outros, como Davis, nem chegaram a ser internados.

Alguns pacientes com covid-19 internados anteriormente apresentam transtornos neurológicos e cognitivos tão graves que não é possível realizar acompanhamento telefônico sobre seu estado de saúde, comenta Jennifer Frontera, especialista em cuidados neurocríticos da NYU Langone Health.

Em um estudo publicado em 15 de julho, Frontera e seus colegas fizeram uma triagem em pacientes que haviam sido internados com covid-19 grave para descobrir se apresentavam problemas neurológicos. De 382 pacientes, 50% relataram que tinham cognição prejudicada e uma capacidade diminuída de realizar atividades cotidianas, caminhar ou realizar cuidados pessoais seis meses após a alta. Entre os que trabalhavam antes da internação, 47% não puderam retornar ao trabalho mesmo seis meses depois.

Os pesquisadores também constataram que um subconjunto dos 382 pacientes que tiveram covid-19 e não tinham síndromes neurológicas anteriores sofreram acidente vascular cerebral e convulsões durante a internação. Ao passo que, os indivíduos com histórico de problemas neurológicos correm maior risco de desenvolver novos sintomas enquanto hospitalizados com covid-19, aponta Frontera. As descobertas ressaltam quanto dano a covid-19 pode causar ao sistema nervoso, especialmente àqueles que desenvolvem casos graves da doença.

Efeitos inesperados

Na pesquisa cognitiva realizada no Reino Unido, uma parcela das pessoas que tiveram um caso confirmado de covid-19, mas não foram internadas, também apresentou déficits cognitivos, embora não tão graves quanto o grupo hospitalizado. Outros estudos confirmam que as pessoas que desenvolveram covid-19 “leve” ou “moderada” podem ter transtornos cognitivos persistentes com um impacto profundo na vida cotidiana.

Davis e outras pessoas enfrentando a mesma situação que ela formaram o Patient-Led Research Collaborative, um grupo autônomo de pacientes com covid-19 persistente que coleta dados sobre sintomas neurológicos e outros sintomas duradouros. Em um artigo revisado por pares publicado em 15 de julho, o grupo de Davis descobriu que, de quase 3,8 mil pessoas entrevistadas que sofrem com covid-19 persistente, 85% relataram “confusão mental”, sintoma que os autores definem como interferência na capacidade de atenção, na resolução de problemas, nas funções executivas e na tomada de decisão. Apenas uma pequena parcela dessas pessoas (317) foi internada anteriormente com covid-19 grave.

Em uma clínica para tratamento pós-covid-19 no Northwestern Memorial Hospital, em Chicago, os pesquisadores descobriram que muitos indivíduos com covid-19 persistente não haviam sido internados, mas apresentavam sintomas neurológicos com duração superior a seis semanas. Entre 100 pacientes, as manifestações neurológicas mais comuns foram confusão mental, dormência e formigamento, que afetaram 81% e 60% dos pacientes, respectivamente, de acordo com um estudo publicado em março. Esses indivíduos também tiveram um pior desempenho em tarefas cognitivas de atenção e memória operacional em comparação com pessoas da mesma idade que nunca contraíram covid-19.

Sondagem cerebral

Outros vírus, como o nilo ocidental, zika, herpes simples e o vírus que causa a catapora e o herpes-zóster, são conhecidos por afetar diretamente o cérebro. Quando pacientes com covid-19 começaram a relatar efeitos colaterais cognitivos e neurológicos no ano passado, cientistas se perguntaram se o Sars-CoV-2 também poderia afetar o órgão.

Os pesquisadores começaram a estudar o cérebro de pessoas mortas em decorrência de covid-19 em busca de vestígios do vírus. Mas é difícil obter tecido cerebral. Poucas pessoas doam seus cérebros para pesquisas, e protocolos rigorosos para manuseio de tecido cerebral potencialmente infeccioso dificultam ainda mais seu estudo. Como resultado, esses estudos são pequenos, muitas vezes envolvendo apenas algumas dezenas de pacientes.

Embora alguns estudos tenham detectado a presença do vírus nos neurônios e em suas células gliais de suporte, que mantêm os neurônios juntos de forma semelhante a uma cola, os cientistas agora acreditam que é improvável que o Sars-CoV-2 infecte células cerebrais, pelo menos em quantidades altas o suficiente para causar danos neurológicos. Se o vírus estiver presente no órgão, é provável que seja em quantidades muito baixas ou contido no interior dos vasos sanguíneos cerebrais.

Um estudo da Universidade de Colúmbia com 40 pessoas que morreram de covid-19 não encontrou evidências de RNA ou proteínas virais em amostras de células cerebrais desses pacientes. Os resultados do estudo foram publicados em abril na revista científica Brain. Os autores sugerem que relatos anteriores de vírus detectados em células cerebrais podem ser devidos à contaminação durante a necrópsia.

“O fato de o Sars-CoV-2 possivelmente causar esses efeitos cognitivos mesmo sem contaminar o tecido cerebral torna-o um pouco incomum”, aponta Christopher Bartley, pós-doutorando em imunopsiquiatria na Universidade da Califórnia, em São Francisco, que não participou do estudo da Universidade de Colúmbia.

Mecanismos biológicos

Se o Sars-CoV-2 não infecta as células cerebrais, como prejudica tanto a cognição? Existem duas hipóteses principais.

A primeira é que a infecção de alguma forma desencadeia uma inflamação no cérebro. Alguns pacientes com covid-19 sofreram encefalite ou inchaço do cérebro, que pode causar confusão e visão dupla e, em casos graves, problemas de fala, audição ou visão. Se não forem tratados, os pacientes podem desenvolver problemas cognitivos. Vírus como o nilo ocidental e o zika podem causar encefalite ao infectar diretamente as células cerebrais, mas não está claro como a covid-19 pode levar à inflamação do cérebro.

Uma resposta imune descontrolada, conhecida como autoimunidade, pode ser a causa de alguns casos de inflamação em todo o corpo, incluindo no cérebro. Quando o sistema imunológico está lutando contra uma doença como a covid-19, ele libera anticorpos para combater a infecção. Mas, às vezes, o sistema imunológico de uma pessoa fica hiperativo e, em vez de combater a infecção, começa a produzir anticorpos que atacam a si mesmos, conhecidos como autoanticorpos, que podem contribuir para a inflamação e a formação de coágulos sanguíneos. Esses autoanticorpos foram encontrados no líquido cefalorraquidiano de pacientes com covid-19 apresentando sintomas neurológicos.

No estudo da Universidade de Colúmbia, os pesquisadores encontraram aglomerados de micróglia — células imunológicas especiais no cérebro cujo trabalho é eliminar neurônios danificados — que aparentemente estavam atacando neurônios saudáveis. Esse fenômeno é denominado neuronofagia. A maioria dessas micróglias estava presente no tronco cerebral, região que regula os batimentos cardíacos, a respiração e o sono. Os pesquisadores acreditam que essas micróglias podem ser ativadas por moléculas sinalizadoras denominadas citocinas inflamatórias, encontradas em pacientes com covid-19 grave. Essas moléculas supostamente ajudam a regular o sistema imunológico, mas o organismo de algumas pessoas libera muitas citocinas inflamatórias em resposta a uma infecção viral.

Quando os pesquisadores de Stanford analisaram o tecido cerebral de oito pacientes que morreram de covid-19, eles também observaram sinais de inflamação em comparação com 14 cérebros do grupo controle. Utilizando uma técnica denominada sequenciamento de RNA de célula única, eles descobriram que centenas de genes associados à inflamação foram ativados em células cerebrais de pacientes com covid-19 em comparação com pacientes do grupo controle.

Eles também observaram mudanças moleculares no córtex cerebral, a parte do cérebro envolvida na tomada de decisões e na memória, o que sugeria desequilíbrios de sinalização nos neurônios. Desequilíbrios semelhantes foram observados em pacientes com doença de Alzheimer. Os resultados foram publicados em junho na revista científica Nature.

Uma segunda explicação para os problemas cognitivos é que a covid-19 pode restringir o fluxo sanguíneo para o cérebro e privá-lo de oxigênio. Em pacientes que morreram de covid-19, os pesquisadores encontraram evidências de danos ao tecido cerebral causados por hipóxia ou falta de oxigênio.

“O cérebro é um órgão que requer muito oxigênio para desempenhar seu trabalho”, explica Billie Schultz, fisiatra da Clínica Mayo em Rochester, no estado de Minnesota, que se especializou em reabilitação de pacientes que sofreram acidente vascular cerebral e traumatismo craniano antes da pandemia de covid-19.

Outros sintomas que acompanham a síndrome pós-covid-19, como dor, fadiga e falta de ar, também podem afetar negativamente a cognição, ressalta Schultz. “Não é apenas um transtorno cerebral; é um problema que envolve vários sistemas corporais e precisa ser resolvido.”

A próxima crise de saúde

Schultz tem esperança de que muitas pessoas com problemas cognitivos persistentes devido à covid-19 acabarão melhorando. Muitos pacientes que sofrem acidente vascular cerebral e traumatismo craniano apresentam recuperação espontânea, quando o cérebro se cura de três a seis meses depois.

Mas outros cientistas temem que problemas cognitivos causados pela covid-19 possam levar à demência. Na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer em julho, cientistas apresentaram uma pesquisa mostrando que os pacientes internados com covid-19 apresentavam biomarcadores sanguíneos, neurodegeneração e inflamação semelhantes àqueles com doença de Alzheimer. A pesquisa ainda não foi revisada por pares.

Heather Snyder, vice-presidente de relações médicas e científicas da Associação de Alzheimer, adverte que as descobertas não significam necessariamente que alguém que contraiu covid-19 tem maior probabilidade de desenvolver Alzheimer ou outro tipo de demência. “Ainda estamos tentando entender essas associações”, afirma ela.

Por enquanto, não existem tratamentos específicos para confusão mental, perda de memória e outros efeitos cognitivos relacionados à covid-19. Em vez disso, os médicos utilizam terapia cognitiva, terapia ocupacional ou fonoaudiologia para tratar os sintomas. Muitos estudos, como o dos NIH, buscam compreender os mecanismos subjacentes da disfunção cognitiva em pacientes com covid-19 persistente na esperança de identificar possíveis tratamentos.

“Nós e outros colegas estamos coletando dados esporádicos de pacientes sobre o que os ajudou, mas estamos longe de uma terapia definitiva”, declara Frontera.

Apenas nos Estados Unidos, milhões de pessoas desenvolveram transtornos cognitivos e neurológicos duradouros muito depois de uma infecção inicial por covid-19. Alguns desses pacientes podem estar permanentemente incapacitados e precisam de cuidados de longa duração. “Minha preocupação é que teremos um grande número da população com comprometimento da capacidade cognitiva. Essas pessoas não poderão voltar a trabalhar, ou pelo menos não com o que faziam antes”, lamenta Frontera. “Ainda nem pensamos nas implicações em longo prazo. Pode abalar fortemente a economia.”

Davis afirma que a parte mais assustadora sobre os efeitos cognitivos da covid-19 é que pessoas de todas as idades e condições de saúde são afetadas. “Todos correm esse risco e os sintomas são completamente debilitantes.”