Precisamos rapidamente de mais vacinas – e um tubo minúsculo pode fazer a diferença

A falta de vacinas em todo o mundo está estimulando cientistas a revolucionar as práticas de fabricação de vacinas e alterar o cultivo de vírus em cubas gigantes para o cultivo em tubos longos e finos.

Segundo estimativas de especialistas convidados pela Chatham House, grupo de reflexão com sede em Londres, apenas cerca de 1% das pessoas que vivem em países de baixa renda receberam a primeira dose da vacina contra a covid-19 e apenas 5 bilhões de doses de vacinas de todos os tipos são produzidas por ano em todo o mundo. Os especialistas observam que ampliar a cobertura vacinal contra a covid-19 está se mostrando uma tarefa difícil. Isso gera grande preocupação, porque a pandemia acentuou a necessidade de tecnologia que possibilite o aumento da capacidade de fabricação de vacinas.

Existem diferentes tipos de vacinas contra a covid-19 com eficácia comprovada. Algumas são fabricadas a partir do material genético denominado RNAm, que contém as instruções genéticas para que as células do corpo produzam parte do vírus (a proteína de espícula). Outras contém o novo coronavírus inativado para fornecer uma prévia do patógeno ao sistema imunológico. Ainda existe outro tipo de vacina que utiliza uma versão inofensiva de um vírus do resfriado comum como veículo para distribuir os fragmentos imunizantes da composição do novo coronavírus. Todas essas tecnologias possuem um processo de fabricação diferente. “Não há um método padrão para a produção de vacinas”, afirma Tarit Mukhopadhyay, chefe de desenvolvimento de processo de vacinas da Merck. No entanto, as duas últimas tecnologias de produção de vacinas mencionadas dependem da produção de vírus inoculados em grandes lotes.

Mas os vírus não crescem sozinhos. Eles precisam de células hospedeiras para crescer e se multiplicar. Em muitos casos, as empresas usam células, como partículas virais inativadas ou proteínas virais, como pequenas fábricas para produzir a vacina. Mas cultivar células suficientes em tanques de aço gigantes pode levar semanas, ao passo que são necessários apenas alguns dias para processar o vírus e de fato produzir a vacina. “O problema é que em cerca de 80% do tempo ficamos de braços cruzados. Nesse tempo o vírus não está sendo cultivado de fato: é usado apenas para o desenvolvimento de células hospedeiras”, explica Richard Braatz, professor de engenharia química do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT, na sigla em inglês).

Além disso, depois que os lotes são concluídos, perde-se tempo com a limpeza e preparação dos tanques para o próximo lote. Quando os tonéis não são higienizados e preparados adequadamente, milhões de doses podem ser desperdiçadas, como aconteceu recentemente com 60 milhões de doses da vacina da Johnson & Johnson. Por essas razões, grupos de cientistas estão buscando uma forma contínua de fabricar vacinas em vez da fabricação em lotes.

Uma equipe de cientistas acredita ter encontrado uma solução: fabricar vacinas em um tubo de 300 metros de comprimento em vez de usar um tanque. O tubo é estreito — apenas 1,5 milímetros de diâmetro — mas segundo eles o protótipo comprova a possibilidade da fabricação contínua de vacinas.

Refinaria de petróleo inspira fabricação de vacinas

A ideia foi parcialmente desenvolvida por Felipe Tapia, engenheiro de bioprocessos do Instituto Max Planck de Dinâmica de Sistemas Técnicos Complexos em Magdeburg, na Alemanha. Quando era estudante universitário no Chile, Tapia passava por uma refinaria de petróleo todos os dias. A indústria do petróleo normalmente bombeia seu produto por meio de tubos para remover impurezas, e esse design inspirou Tapia a pensar a produção de vacinas de maneira diferente quando se mudou para a Alemanha em 2012.

Nos últimos anos, ele e seus colegas do Instituto Max Planck adaptaram essa ideia de estrutura tubular para substituir grandes biorreatores para fabricação de vacinas em lotes.

O design tubular é adequado para a fabricação de vacinas contra a covid-19 fabricadas com componentes virais, como as da AstraZeneca e da Johnson & Johnson, mas não pode ser utilizado no processo das vacinas de RNAm, como as que foram desenvolvidas pela Pfizer e pela Moderna.

Keith Roper, chefe do departamento de engenharia biomédica da Universidade Estadual de Utah, explica que há vantagens no controle de qualidade das vacinas quando se utiliza o processo de fabricação contínua. Um tanque gigante de células só produz vacinas de qualidade por um período definido; depois desse período, começa a falhar e produzir vacinas de baixa qualidade.

Mas a fabricação contínua de vacinas é alimentada por um suprimento constante de células, ingredientes de crescimento e material viral. Roper compara a fabricação de vacinas em lotes aos processos que funcionam através de baterias. Os processos que utilizam bateria para funcionar perdem energia com o passar do tempo, enquanto a fabricação contínua funciona como se estivesse ligada à tomada. “A rede de distribuição elétrica fornece eletricidade continuamente, ao conectar um dispositivo eletrônico a uma tomada, independentemente do  horário, do dia, se espera que essa fonte de eletricidade funcione de forma estável e contínua e que opere dentro de uma faixa bem definida”, diz Roper.

Nos tanques de biorreator de lotes, que podem ter um volume de até dois mil litros, os vírus cultivados para a composição de vacinas atenuadas, inativadas ou vacinas de vetor viral, podem matar as células nos tanques que possibilitam sua multiplicação. O objetivo do design tubular contínuo é evitar essa enorme mortalidade de células. Nesse caso, as células novas são continuamente cultivadas em um pequeno tanque e alimentadas na abertura do tubo junto com novos meios de cultura de células. Outro tubo alimenta o tubo primário e permite que pequenas quantidades de vírus sejam adicionadas às células, que por sua vez são infectadas pelo vírus. Uma bomba peristáltica faz com que o fluido continue se movimentando através do tubo de 300 metros, onde o vírus se replica ao longo de 48 horas até ser coletado.

Por fim, um líquido que contém vírus e detritos celulares é retirado do tubo primário por meio de um tubo de coleta. O vírus é separado dos outros componentes e transformado em vacina. “É uma ideia simples, mas no início não foi fácil acreditar que realmente funcionaria”, conta Tapia.

Uma preocupação em relação a esse processo era de que a bomba usada para mover os materiais através do tubo funcionasse mal ou de alguma forma danificasse as células enquanto produzia os componentes da vacina. “Achávamos que seria muita pressão para as células”, explica o cientista. Mas funcionou. Tapia e seus colegas apresentaram um teste teórico do projeto para a produção de vacinas contra a influenza em um estudo publicado em 2019 no periódico PLoS One. A equipe fundou uma empresa chamada ContiVir para tirar a tecnologia do papel e estão negociando com empresas farmacêuticas interessadas nesse novo processo de fabricação de vacinas.

“É uma boa ideia”, disse Rahul Singhvi, cofundador e CEO da National Resilience, que há décadas trabalha com elementos de fabricação contínua de vacinas. Se as empresas conseguissem fazer com que um processo totalmente contínuo funcionasse na fabricação de vacinas vendidas comercialmente, seria uma mudança de paradigma, diz o CEO da National Resilience. “A fabricação contínua, do início ao fim do processo,           quebrará barreiras.”

Implementação no mundo real 

Os cientistas buscam uma maneira de fabricar produtos virais através de processos contínuos desde 1965. “A fabricação contínua não é um conceito novo”, diz Roper. Mas implementá-lo não foi fácil. Roper acrescenta: “acho que se pode dizer com segurança que não existe um processo de fabricação contínua do início ao fim atualmente.”

A Merck, em colaboração com o professor Braatz, do MIT, e com outras instituições, está tentando incorporar alguns elementos de fabricação contínua em sua produção de vacinas. Um recurso que eles estão testando é um filtro que se conecta à lateral de seus tanques de produção para extrair o material da vacina, em vez de coletá-lo a granel. Esse recurso ainda está em desenvolvimento. Outros fabricantes de vacinas, como a gigante farmacêutica japonesa Takeda, também estuda a mudança para a fabricação contínua de vacinas.

Tapia enfatiza que o sistema contínuo, como o reator tubular que ele ajudou a desenvolver, tem a vantagem de ser pequeno, evitando a necessidade de tanques gigantes, que devem ficar alojados em enormes instalações de fabricação, são difíceis de construir, equipar e manter, especialmente devido à necessidade do aumento da produção. O espaço é uma grande limitação que atualmente impede os fabricantes tradicionais de vacinas de aumentar a produção. “O problema fica evidente em meio a uma pandemia e há necessidade de aumentar a capacidade de produção em 10 vezes ou mais”, diz Tapia.

Singhvi concorda que a construção de grandes instalações para comportar o processo tradicional utilizando tanques biorreatores é um fator que limita a capacidade global de produção de vacinas. A criação dessas instalações é cara e impraticável com os recursos financeiros e de pessoal limitados, que é o caso de muitos lugares. Além disso, não é muito viável investir grandes recursos na criação dessas fábricas gigantescas e simplesmente abandoná-las por anos até a próxima pandemia. “Não seria suficiente cobrir tudo com uma lona, porque esses prédios exigem manutenção”, afirma Rahul.

Máquinas de produção de vacinas menores e mais acessíveis podem significar que mais países podem ter fábricas locais de produção de vacinas, diz ele: “isso dá aos países maior controle sobre seu próprio destino”. O cofundador da National Resilience, Singhvi, espera que sua empresa possa tornar a produção mais eficiente, estabelecendo fábricas de manufatura contínua em todo o mundo, às quais as empresas farmacêuticas poderão recorrer quando desejarem terceirizar a produção de vacinas.

Engenheiros e desenvolvedores afirmam que a fabricação eficiente beneficiaria todas as vacinas. O mundo testemunhou uma onda de inovações na criação de vacinas contra a covid-19, e agora há um estímulo para levar inovação aos processos de produção. “Acho que chegamos ao ponto da virada, tanto em termos de descoberta de vacinas na fabricação em si”, conclui Mukhopadhyay.