Momento histórico: por que a OMS aprovou a primeira vacina contra a malária

Para milhões de pessoas, a malária é um sinal de mau agouro que traz morte, angústia e perda: a cada sete segundos, uma pessoa contrai malária e, a cada dois minutos, a doença atinge outra vítima com menos de cinco anos. É por isso que especialistas em saúde pública se rejubilaram quando a Organização Mundial de Saúde anunciou, em 6 de outubro, a decisão histórica de aprovar a primeira vacina contra a malária.

Anos de estudos clínicos demonstraram que essa vacina — conhecida como RTS,S/AS01 ou Mosquirix — é segura e ajuda a proteger contra a doença, sobretudo se associada com outras ferramentas de combate à malária. Com uma eficácia de 56% durante 12 meses, a RTS,S não conta com a eficácia surpreendente de outras vacinas modernas. No entanto o alvo da vacina — o parasita Plasmodium falciparum — é infinitamente mais complexo do que um vírus.

“Há uma série de recursos disponíveis para combater a malária e todos eles são utilizados em conjunto: mosquiteiros, veneno em spray, quimioprevenção”, afirma Sean Murphy, da Universidade de Washington em Seattle e um dos desenvolvedores da vacina contra a malária. “Essa vacina não é um substituto para todos esses recursos à disposição.”

Além disso, a recomendação da OMS não implica uma implantação imediata e generalizada da RTS,S. Pelo contrário, marca o início de um processo de expansão da vacinação e permite que cada país africano emita suas próprias aprovações da vacina com a assistência da OMS. A aplicação das milhões de doses anuais necessárias demandará bilhões de dólares em doações governamentais e filantrópicas à Gavi, the Vaccine Alliance, organização internacional sem fins lucrativos que coordena o financiamento de programas de vacinação em países em desenvolvimento.

Mas se a imunização começar em breve, os benefícios dessa vacina podem ser transformadores em grande escala. Em um estudo publicado em novembro passado na revista científica PLoS Medicine, pesquisadores concluíram que, se 30 milhões de doses de RTS,S fossem efetivamente aplicadas a cada ano em todas as sub-regiões de 21 países africanos, a vacina poderia evitar entre 2,8 milhões e 6,8 milhões de casos de malária a cada ano — e salvar a vida de 11 mil a 35 mil menores de cinco anos.

“Ansiava pelo dia em que surgiria uma vacina eficaz contra essa doença antiga e terrível”, declarou Tedros Adhanom Ghebreyesus, o diretor-geral da OMS, em coletiva de imprensa em 06 de outubro de 2021. “Esse dia finalmente chegou, uma data histórica.”

Desenvolvendo a vacina

Nas duas últimas décadas, houve um enorme avanço mundial no combate à malária por meio do uso generalizado de mosquiteiros, diagnósticos rápidos e uso sazonal de medicamentos de prevenção à malária. Entre 2000 e 2015, com todas essas intervenções, a incidência de casos de malária entre populações sob risco caiu 27%. Contudo, recentemente, os avanços haviam estagnado. Entre 2015 e 2020, houve uma redução inferior a 2% nos casos.

Em 2019, foram registrados cerca de 229 milhões de casos de malária no mundo, 94% dos quais ocorridos na África. Milhões de casos de malária também ocorreram na Ásia, no Oriente Médio e nas Américas. Ao todo, esses casos resultaram na morte de cerca de 409 mil pessoas, dois terços das quais eram crianças pequenas.

Para voltar a ter avanços expressivos contra a malária, a OMS estava ansiosa para que fosse desenvolvida uma vacina contra a doença como mais um recurso. Mais de 140 candidatas diferentes a vacinas contra a malária estão em desenvolvimento. Até a RTS,S, nenhuma havia obtido a aprovação formal da OMS.

Produzir uma vacina contra a malária é extremamente difícil devido à complexidade da doença. A maioria dos casos de malária é causada pelo parasita Plasmodium falciparum, cujo genoma contém mais de 5 mil genes, muito mais do que os meros 12 genes em circulação dentro do Sars-CoV-2, o coronavírus responsável pela covid-19. Para tornar o processo ainda mais complexo, o Plasmodium passa por vários estágios de vida conforme o patógeno circula da corrente sanguínea ao fígado e, em seguida, de volta à corrente sanguínea, quando o parasita infecta os glóbulos vermelhos humanos.

“Os vírus certamente são muito complexos... mas o desenvolvimento de uma vacina contra eles é muito mais simples”, observa Jason Kindrachuk, virologista da Universidade de Manitoba, em Winnipeg, no Canadá. Parasitas, entretanto, “são organismos que reagem ao ambiente e podem mudar e se adaptar”.

“Por que não foi desenvolvida uma vacina antes? Certamente não foi por falta de tentativa”, acrescenta ele.

Por décadas, os pesquisadores se concentraram no estágio semelhante a um esporo do Plasmodium — denominado esporozoíto — que primeiro é inoculado na corrente sanguínea humana e posteriormente se espalha para o fígado. Em 1983, os pesquisadores descobriram que os esporozoítos são cobertos por uma proteína, denominada circum-esporozoíto (“CSP”, na sigla em inglês), que provoca uma forte resposta imune. Em 1987, pesquisadores da empresa farmacêutica GlaxoSmithKline e do Instituto Walter Reed de Pesquisa do Exército, ambas instituições dos Estados Unidos, decidiram desenvolver uma vacina baseada nessa proteína.

O intuito dos pesquisadores era desenvolver proteínas transportadoras — nesse caso, uma proteína de superfície proveniente do vírus da hepatite B — pontilhadas com fragmentos da CSP. Essas proteínas então se transformam em bolhas microscópicas denominadas “partículas semelhantes a vírus” que ativam a produção de anticorpos contra a CSP pelo sistema imune. Dessa forma, qualquer esporozoíto de Plasmodium presente na CSP provocaria uma resposta imune imediata (a vacina contra o papilomavírus humano (HPV) ou contra a hepatite B é uma vacina baseada em uma partícula semelhante a vírus personalizada a esse patógeno específico).

Após um estudo promissor de “desafio” em humanos em 1996, os pesquisadores passaram duas décadas conduzindo estudos clínicos em países africanos, tendo sido publicados os principais resultados do estudo de fase três em 2015. O principal motivo da morosidade do processo? Segurança. A população-alvo da RTS,S é formada por crianças com idades entre cinco e 18 meses, mas para comprovar a segurança e eficácia da vacina, os pesquisadores tiveram que começar com testes clínicos em adultos e avançar até faixas etárias mais jovens.

“Alguns criticaram o ritmo das pesquisas, mas, a nosso ver, a segurança e vulnerabilidade dessas crianças exigiam proceder com extrema cautela”, afirma Joe Cohen, um dos desenvolvedores da RTS,S, na ocasião, pesquisador da GlaxoSmithKline.

Desde 2019, mais de 800 mil crianças em Gana, Quênia e Malaui receberam ao menos uma dose da vacina por meio de um programa-piloto da OMS. Até o momento, o programa registrou uma redução de 30% nos casos graves de malária entre crianças vacinadas, além de declínios obtidos em decorrência de outras intervenções, como o uso de mosquiteiros.

Cohen recebeu com entusiasmo a notícia da aprovação da vacina pela OMS, para a qual colaborou durante décadas de estudos e testes. “Estou sem palavras”, comenta ele. “Que alívio e que emoção extraordinária saber que em breve a vacina poderá ser amplamente distribuída e terá um tremendo impacto na saúde pública na África”.

Proteção reforçada

Comparada às vacinas contra a covid-19 extraordinariamente eficazes e outras vacinas comuns, a RTS,S pode parecer ter uma eficácia baixa. Os estudos de fase três verificaram que o imunizante alcança 56% de eficácia em crianças entre cinco e 17 meses de idade no primeiro ano após a vacinação. Quando avaliada ao longo de quatro anos, a eficácia da vacina é reduzida para cerca de 36%.

Mary Hamel, epidemiologista da OMS que gerencia o Programa de Implementação de Vacinas Contra a Malária da organização, enfatizou em uma entrevista em maio que a RTS,S é suficiente para fazer a diferença no combate à malária. “Para efeito de comparação, a RTS,S possui quase a mesma eficácia de um mosquiteiro, e houve um declínio drástico na morbidade e mortalidade da malária por meio do uso de mosquiteiros”, observa ela. “É um recurso que será utilizado concomitantemente com outros.”

Essa ajuda adicional pode ser substancial. Em um estudo publicado no mês passado no periódico New England Journal of Medicine, pesquisadores liderados por Daniel Chandramohan, da Faculdade de Higiene e Medicina Tropical de Londres, concluíram que a associação da RTS,S com medicamentos preventivos antimaláricos poderia reduzir em 70% o risco de malária grave em crianças.

O programa-piloto da OMS também constatou que mais de dois terços das crianças em Gana, Quênia e Malaui que não dormem sob um mosquiteiro estão se beneficiando com a vacina RTS,S. Se aplicada conjuntamente com outras vacinas infantis, um grande número de crianças que atualmente não têm acesso a outras intervenções contra a malária teriam ao menos a proteção da RTS,S.

Se forem considerados os efeitos duradouros da malária no desenvolvimento físico e cognitivo das crianças, os benefícios da vacinação são ainda maiores, acrescenta Alejandro Cravioto, presidente do Grupo Consultivo Estratégico de Especialistas em Imunização da OMS. “Uma criança que contrai a doença repetidamente pode ficar com sequelas para o resto da vida”, afirmou Cravioto na coletiva em 06 de outubro. “Por isso, ter alguma proteção ou algo que reduza o número de episódios da doença durante a fase de crescimento é fundamental.”

Distribuindo a vacina

Na coletiva de imprensa em 06 de outubro, Kate O’Brien, diretora do departamento de imunização, vacinas e produtos biológicos da OMS, declarou que, no início de dezembro, a Gavi deliberará sobre quanto investir na RTS,S. Até o momento, a Gavi e organizações parceiras comprometeram-se a investir quase US$ 70 milhões no programa-piloto da OMS com relação à RTS,S, que aplicou 2,3 milhões de doses até agora.

Em declaração, a GlaxoSmithKline se comprometeu a fornecer até 15 milhões de doses da RTS,S a cada ano se o financiamento e as recomendações de expansão da vacina fossem plausíveis. A empresa também tenta transferir a produção da vacina para a empresa indiana Bharat Biotech, o que, segundo o jornal Wall Street Journal, ocorreria em 2028. A GlaxoSmithKline também se comprometeu a vender as vacinas a no máximo 5% acima de seu custo de produção.

Também estão em discussão os regimes de dosagem. Embora o projeto-piloto da OMS tenha tido êxito até hoje, sobretudo se considerados os desafios adicionais da covid-19, a vacina é atualmente aplicada em um regime de quatro doses: três doses aplicadas em três meses, a partir dos cinco meses de idade, e posteriormente um quarta dose de reforço aproximadamente aos 18 meses de idade. Na entrevista coletiva da OMS, O’Brien acrescentou que a necessidade da quarta dose de reforço ainda está sob avaliação.

Em longo prazo, é quase certo que a RTS,S não será a última vacina contra a malária a receber a recomendação formal da OMS. A OMS reconhece que vacinas com eficácias ainda maiores do que a RTS,S salvariam mais vidas, por isso definiu uma meta audaciosa em 2013. A agência de saúde divulgou sua ambição de que, até 2030, fosse desenvolvida uma vacina contra a malária com eficácia de 75%.

A R21, uma atualização de última geração da RTS,S, pode ser a primeira a reivindicar esse título. Estudos laboratoriais sobre a R21 tiveram início em Oxford entre 2010 e 2012 e, em 2019, pesquisadores conduziram um estudo de fase dois com até 450 pessoas no distrito de saúde Nanoro, em Burkina Faso — que concluiu que a R21 alcançava uma eficácia notável de 77%. Outras vacinas estão em desenvolvimento, incluindo algumas baseadas em parasitas inofensivos “atenuados” de Plasmodium, aplicadas por via intravenosa.

Embora ainda faltem muitas etapas até a distribuição da RTS,S e de outras vacinas contra a malária, as autoridades de saúde mundiais agora têm algo acima de tudo: um vislumbre de esperança.

“Ainda há um longo caminho a percorrer, mas tivemos um grande avanço”, afirma Ghebreyesus. “Essa vacina é uma dádiva para a humanidade.”