Exames de sangue inovadores podem oferecer diagnóstico precoce de câncer

Quando a cirurgiã oncológica Phyllis Napoles realiza cirurgias em pessoas com câncer de pâncreas, a doença geralmente já está em estágio avançado e o prognóstico é desolador. Mas, em outubro de 2020, Napoles entrou na sala de cirurgia de uma unidade de saúde da Sutter Health, na cidade de Sacramento, na Califórnia, para operar um paciente com um caso diferente.

Jim Ford participou de um estudo com esse novo tipo de exame de sangue, que indica a presença de câncer, e foi surpreendido com o diagnóstico de câncer de pâncreas em estágio dois. Ao contrário da maioria das pessoas que descobrem a doença, o vendedor de carros aposentado de 76 anos não apresentou sintomas e estava até jogando golfe na semana anterior.

A descoberta do câncer de pâncreas raramente é precoce. Quando alguém apresenta os sintomas, diz Napoles, as taxas de sobrevivência podem chegar a apenas 3% e a doença geralmente já não tem mais cura. Mas ela foi capaz de realizar a remoção completa do tumor de Ford, que era do tamanho do polegar do paciente. Agora, um ano após os procedimentos de cirurgia, radiação e quimioterapia, Ford está curado. Esse caso representa o potencial de exames de sangue inovadores em, no futuro, aumentar o número de sobreviventes dos mais diversos tipos de cânceres.

“Eu nunca pensei que poderia participar de algo assim na minha trajetória profissional; ainda tenho muito tempo de carreira pela frente, então tenho esperança”, afirma Napoles, que se formou na faculdade de medicina em 2006 e concluiu sua especialização em câncer de pâncreas em 2013. “Essa inovação é extraordinária; poderá realmente mudar todas as estatísticas que temos em relação às taxas de sobrevivência e detecção do câncer de pâncreas.”

Por meio de avanços no sequenciamento genético e inteligência artificial, algumas empresas estão trabalhando em exames de sangue, também denominados biópsias líquidas, que podem detectar sinais de câncer em concentrações mínimas na corrente sanguínea. A procura por esses exames, se realmente forem eficazes, será enorme. De acordo com estimativas da Fundação de Inovação e Tecnologia da Informação, instituição de reflexão sem fins lucrativos dos Estados Unidos, o mercado potencial para esse tipo de tecnologia de detecção de câncer está avaliado em mais de US$ 6 bilhões e deve quase triplicar em valor até 2025.

O único exame de sangue para detecção de câncer atualmente disponível sem ser em ensaios clínicos é o que identificou o câncer de Ford. A empresa afirma que o exame, denominado Galleri, pode detectar 50 tipos de câncer em uma única amostra de sangue. Desenvolvido pela empresa de saúde Grail, sediada na Califórnia, o exame agora está disponível nos Estados Unidos mediante prescrição médica para pessoas com risco elevado de câncer. Também estará disponível em um grande estudo na Inglaterra, que está em fase de recrutamento de participantes.

O objetivo desses novos exames de sangue é salvar vidas através da detecção precoce do câncer, especialmente os tipos de câncer para os quais não há testes de diagnóstico confiáveis atualmente. Nos Estados Unidos, é possível rastrear pessoas com alto risco de cinco tipos de câncer: mama, cólon, próstata, colo do útero e pulmão — através de exames de sangue ou outros, como mamografias. Mas estudos revelam que, das cerca de 600 mil mortes por câncer anuais que ocorrem nos Estados Unidos, mais de dois terços são causadas por cânceres para os quais não existem boas opções de diagnóstico. Esses tipos de câncer são descobertos apenas quando já estão em metástase.

Médicos estão utilizando biópsias líquidas para analisar o sangue de seus pacientes com câncer em busca de informações que ajudem a determinar quais tratamentos realizar e se houve reincidência do tumor após o tratamento. Contudo esses novos exames de sangue têm como objetivo detectar o câncer em pessoas que não tenham recebido um diagnóstico cancerígeno anteriormente.

No entanto, os testes também levantam preocupações por possivelmente indicarem falsos resultados positivos, que ocasionariam exames de acompanhamento arriscados e desnecessários; detectarem cânceres em estágio inicial que podem nunca avançar o suficiente para exigir tratamento ou tipos de câncer contra os quais não há tratamentos eficazes disponíveis. O que poderá acontecer se as pessoas realizarem esses exames sem acompanhamento médico? E se a única maneira de confirmar o resultado positivo for por meio de cirurgia altamente invasiva?

A garantia de que os testes sejam precisos e úteis será fundamental, observa Shivan Sivakumar, oncologista da Universidade de Oxford, no Reino Unido. “É importante comemorar e ficar animado com inovações como essas”, diz ele. “Mas temos de nos certificar de que o que estamos fazendo está realmente funcionando. Eu diria que ainda não tenho uma opinião formada sobre o novo exame.”

Sinais de câncer no sangue

As biópsias líquidas foram inicialmente desenvolvidas para analisar o sangue de pessoas que já têm câncer com o objetivo de estudar aspectos biológicos da doença. Conforme os cânceres se desenvolvem no organismo, algumas células cancerígenas morrem e liberam DNA. As biópsias líquidas utilizam diversas estratégias para detectar esse DNA tumoral que circula no organismo.

Esses tipos de biópsias líquidas também podem ser utilizados em estudos que visem descobrir se os diferentes tipos de câncer possuem mutações específicas passíveis de tratamento com determinados medicamentos, explica Geoff Oxnard, oncologista torácico e chefe de desenvolvimento clínico da Foundation Medicine, uma empresa de biotecnologia especializada em análises genéticas. Após o tratamento, as biópsias líquidas podem ajudar a rastrear mutações específicas dentro de um tumor para compreender como um câncer responde ao tratamento selecionado. Podendo indicar resistência, orientar quanto aos próximos tratamentos e indicar uma eventual recidiva da doença.

Os exames de sangue que analisam mutações específicas do câncer foram aprovados pela Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA, na sigla em inglês) e estão disponíveis no mercado há cerca de cinco anos. Em 2020, a FDA aprovou dois exames de biópsia líquida que são os primeiros capazes de detectar múltiplas mutações ao mesmo tempo, incluindo o exame desenvolvido pela empresa de Oxnard. Os testes utilizam um sequenciamento genético de última geração (uma abordagem que sequencia muitas partes do genoma de maneira rápida e simultânea) para detectar mutações que impulsionam o crescimento do câncer. O exame da Foundation Medicine foi aprovado para ser adotado como um diagnóstico complementar de tratamentos de câncer de pulmão, mama, ovário e próstata. Segundo Oxnard, em comparação com as biópsias tradicionais, que colhem amostras de tecidos para análise, esses exames são menos invasivos e geralmente os resultados são disponibilizados mais rápido.

O desenvolvimento de tecnologias que podem encontrar sinais de câncer no sangue de pacientes já diagnosticados com a doença forneceu outra possibilidade interessante: encontrar os primeiros sinais de câncer em estágio inicial em pessoas sem diagnóstico anterior. Segundo pesquisadores, a aplicação de tecnologias desenvolvidas para biópsias líquidas na detecção de câncer pode solucionar um antigo problema: na maioria das vezes, os cânceres são diagnosticados quando a doença já está em estágio avançado e provoca sintomas — quando o prognóstico já não é promissor.

Pessoas com câncer de pâncreas em estágio que já tenha se espalhado ou desenvolvido metástases para outros órgãos, por exemplo, possuem a expectativa de vida entre três e 12 meses, afirma Sivakumar. Se a doença for descoberta precocemente — o que ocorre em menos de um quinto dos casos — a expectativa de vida pode ser prolongada por mais três ou quatro anos. Pessoas que possuem câncer de pulmão também podem se beneficiar de tratamentos eficazes se a doença for descoberta precocemente, mas o diagnóstico prematuro raramente acontece. Portanto, “creio que seria incrivelmente transformador” exames de sangue para detecção precoce de câncer, diz Sivakumar.

Agulha no palheiro

Durante anos, o desenvolvimento desse tipo de exame tinha um grande obstáculo: a quantidade de DNA do câncer que circula no sangue é incrivelmente pequena. “Se trata de procurar uma parte ínfima de DNA flutuando no sangue e a maior parte desse DNA é o DNA do paciente, que seria o palheiro”, diz Oxnard. “É como procurar uma agulha no palheiro de DNA.”

Depois de descobrirem como detectar, amplificar e sequenciar o DNA de forma rápida e acessível — etapas auxiliadas por grandes avanços no campo do sequenciamento de última geração — os cientistas também precisaram entender como trabalhar com o objeto de sua busca. E existem diversas estratégias para fazer isso.

Uma abordagem possível é pesquisar determinadas mutações cancerígenas conhecidas no DNA tumoral circulante que foi isolado de uma amostra de sangue. A estratégia é utilizada por um exame de sangue multicâncer chamado CancerSeek, que busca genes relacionados ao câncer, bem como proteínas que podem ser elevadas em resposta ao tumor. Desenvolvido por pesquisadores da Universidade Johns Hopkins, uma versão inicial do teste detectou 26 cânceres de vários tipos durante um estudo de um ano com cerca de 10 mil mulheres, com idades entre 65 e 75 anos e sem histórico de câncer, de acordo com a pesquisa publicada em 2020. O exame, ainda disponível apenas em ensaios clínicos, não ocasionou que as pacientes realizassem exames de acompanhamento sem necessidade — uma preocupação comum de exames como esse. Apenas 0,22% das participantes apresentaram falso-positivos que desencadearam procedimentos diagnósticos desnecessários e invasivos, relataram os pesquisadores.

A empresa Grail adotou uma abordagem diferente com seu teste Galleri. O exame desenvolvido pela empresa não consistia em investigar mutações, mas compostos chamados grupos metila que se ligam a segmentos de DNA, ativando ou desativando genes, explica Joshua Ofman, diretor médico da Grail e chefe de relações externas. Cada pessoa tem seu próprio padrão de metilação, mas genes específicos tendem a ficar mais ou menos metilados de maneiras previsíveis quando há a presença de câncer. As mutações também podem aparecer naturalmente com o envelhecimento, mesmo se não houver câncer. E os marcadores de metila são muito mais comuns do que as mutações nesses genes, diz Ofman. Em uma região do DNA que tem apenas duas ou três mutações, pode haver milhares de marcadores de metila ativando genes promotores de tumor e desativando genes supressores de maneiras semelhantes em muitos tipos de câncer. Isso os torna mais reconhecíveis pelos algoritmos.

De acordo com a equipe da Grail, a pesquisa de grupos de metilação tem diversas vantagens, incluindo a possibilidade de localização mais específica do câncer. Certos padrões de metilação se correlacionam com diferentes tipos de células, de modo que os algoritmos podem fornecer uma impressão digital de onde o câncer está localizado no corpo. Em um estudo de validação, que contou com a participação de 15 mil pessoas, a taxa de falso-positivos foi de apenas 0,5%.

Ao analisar os dados de um estudo em andamento que teve mais de 6,6 mil participantes com idade acima de 50 anos, a Grail relatou, em junho, que o exame Galleri constatou 29 cânceres de 13 tipos, como cânceres de mama, cólon, fígado e pulmão, bem como leucemia. Quarenta por cento deles ainda estavam localizados — no estágio um ou dois, de acordo com uma análise provisória dos exames chamada Pathfinder. É o mesmo estudo que identificou o câncer de pâncreas em Ford.

O câncer foi confirmado em 44% dos casos em que o resultado do exame foi positivo, acrescenta Ofman. (Mesmo com baixas taxas de falso-positivo em testes de validação, exames de triagem como esses podem acabar sinalizando muitas pessoas que não têm câncer, porque a porcentagem de verdadeiros-positivos em pessoas assintomáticas é extremamente baixa.)

Em uma análise publicada em março, os pesquisadores da Grail estimaram que um exame de detecção precoce de múltiplos cânceres poderia evitar 104 mortes a cada 100 mil pessoas por ano — totalizando 26% de todas as mortes relacionadas ao câncer.

O exame agora está disponível nos Estados Unidos mediante prescrição, desde que as pessoas estejam dispostas a pagar até US$ 949 para realizá-lo. Na Inglaterra, o Serviço Nacional de Saúde, mantido com financiamento público, está trabalhando em conjunto com a Grail para inscrever 140 mil pessoas em um estudo piloto que avaliará o desempenho do exame.

Em agosto, a empresa de biotecnologia Illumina adquiriu a Grail. O plano da empresa é lançar o exame em todo o mundo o mais rápido possível e torná-lo amplamente disponível, especialmente em comunidades carentes, declara Francis deSouza, CEO da Illumina. (DeSouza é membro do conselho de diretores da The Walt Disney Company, que é controladora majoritária da National Geographic Partners.) Ele se comove com histórias como a contada pela doutora Phyllis Napoles. “Poder dizer: o câncer foi uma sentença de morte, mas agora não precisa mais ser. É isso que me move”, conta DeSouza.

Contos de advertência 

O Galleri e o CancerSEEK são os exames de sangue mais importantes em desenvolvimento que visam detectar diversos tipos de câncer de uma vez, afirma Sivakumar. Outros grupos estão trabalhando em exames de sangue que detectam apenas um tipo de câncer. Enquanto a indústria prospera, no entanto, alguns pesquisadores alertam contra a comemoração antecipada.

A realização de estudos sobre a eficácia da detecção precoce de câncer é bastante complicada, diz Sivakumar. A obtenção de resultados pode demorar muito e muitas vezes acabam sendo decepcionantes. Por exemplo, em um estudo publicado no início deste ano, pesquisadores no Reino Unido descobriram que a detecção do câncer de ovário não reduziu o número de mulheres que morreram em decorrência dessa doença. Esse resultado levou 10 anos para ser obtido.

Estudos revelam que exames de detecção de doenças de todos os tipos podem apresentar falso-positivos que, por sua vez, podem desencadear problemas psicológicos e físicos. Mesmo quando os testes detectam o câncer precocemente e com precisão, podem não gerar melhores resultados se as doenças, como o câncer de ovário, forem agressivas e difíceis de tratar, explica Sivakumar. “Se for para realizar procedimentos que detectam o câncer, é melhor se certificar de que temos intervenções eficazes disponíveis”, salienta o médico.

Diversos programas de detecção de doenças acabaram não ajudando, mesmo tendo êxito em detectar as doenças, acrescenta Margaret McCartney, clínica geral na cidade de Glasgow, na Escócia, e associada sênior do Centro de Medicina Baseada em Evidências da Universidade de Oxford. Um bom exemplo foi a implementação de programas de exames em massa para detecção de câncer de tireoide em partes da Europa e da Ásia, realizados inclusive em períodos após desastres nucleares em Chernobyl e Fukushima, bem como na Coréia. Esses programas aumentaram muito o número de casos diagnosticados de câncer de tireoide, mas também elevou a taxa de cirurgias relacionadas ao diagnóstico e ansiedade. Porém não tiveram impacto no número de vidas salvas. “O problema em qualquer tipo de estudo de diagnóstico precoce é que é muito fácil encontrar problemas”, diz McCartney. “Mas isso realmente ajuda a melhorar a qualidade ou a expectativa de vida das pessoas?”

É fácil se envolver pela inovação em detrimento de sua utilidade, acrescenta McCartney. Pessoas como Ford, que obtêm o diagnóstico precoce de câncer, alimentam uma sensação de possibilidade, mesmo que os dados epidemiológicos não apresentem benefícios reais para a sociedade.

O principal desafio dos programas de detecção de doenças é fornecer informações que farão a diferença, diz Oxnard. O avanço dessa área de estudos exigirá dados evidentes para estabelecer precisão. “É tentador podermos identificar o câncer precocemente, mas podemos fazer isso de uma forma inequívoca?”, questiona. “O que é necessário para obter confiança e adesão para esses tipos de exames? Isso é o que todos estamos tentando descobrir.”

Para Ford, as questões parecem menos complicadas. Ele voltou a passar 20 horas por semana em um campo de golfe. Concordar em participar de pesquisas clínicas era incomum para ele: ele preferia não ser incomodado com esse tipo de coisa. Depois dessa experiência, ele conta a todos sobre o que passou e recentemente incentivou sua cunhada a participar do estudo também.

“E se eu tivesse dito não, como sempre faço?”, questiona. “O câncer provavelmente já estaria no estágio quatro, que é praticamente incurável.”