Por que a demora em desenvolver tratamentos para covid-19

Autópsias revelaram como a covid-19 devastou o organismo das primeiras pessoas a morrer em Bérgamo, na Itália: a doença provocou uma inflamação que danificou as células endoteliais vasculares — células que cobrem a parede interna dos vasos sanguíneos —, causando coágulos que bloquearam as veias e artérias e desencadeando a falência de múltiplos órgãos.

As constatações inspiraram Alessandro Rambaldi. Ele é chefe dos departamentos de oncologia e hematologia do Hospital Papa Giovanni XXIII de Bergamo e estuda o anticorpo monoclonal, uma proteína desenvolvida em laboratório, como um tratamento em potencial para os vasos sanguíneos danificados que podem causar complicações letais após transplantes de medula óssea. Todavia, conforme os pacientes com covid-19 aglomeravam-se nos hospitais italianos nos primeiros meses da pandemia, Rambaldi, assim como diversos outros médicos, foi convocado para a linha de frente para ajudar.

Ao analisar as autópsias, Rambaldi percebeu que os coágulos em pacientes com covid-19 eram bastante similares com os de quem recebeu transplante de medula óssea. Organismos dos pacientes com ambas as condições estavam sendo devastados pela inflamação. As membranas pulmonares dos pacientes com covid-19 estavam espessas e inchadas e o oxigênio não fluía mais para o sangue, segundo Rambaldi. O anticorpo monoclonal que ele estava testando em pacientes transplantados foi utilizado para conter a resposta inflamatória do organismo, ou seja, a defesa natural do corpo contra a infecção que, quando muito intensa, pode de fato ser letal.

Ele pensou: ‘E se esse mesmo anticorpo monoclonal, o narsoplimabe, pudesse tratar pacientes com covid-19?’

No fim de março de 2020, Rambaldi tratou seis pacientes com covid-19 —em estágio avançado da doença e que precisaram de ventilação ou intubação — com narsoplimabe.

Todos se recuperaram.

Narsoplimabe é um dos diversos tratamentos em potencial para a covid-19 estudados mundialmente. Esses tratamentos — incluindo o antiviral da Merck, molnupiravir, que a FDA (Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos) autorizou em 30 de novembro, e um semelhante da Pfizer que a agência deve analisar em breve —, junto com vacinas altamente eficazes, podem ser chaves na luta contra o novo coronavírus, explicam os especialistas. Isso acontece sobretudo porque as variantes, como a recém-descoberta Ômicron, se espalham rapidamente, enquanto bilhões de pessoas ainda não estão vacinadas.

Os tratamentos não são necessários apenas para os não vacinados que contraem a covid-19, são recursos que salvam vidas de quem não consegue gerar uma resposta robusta de anticorpos às vacinas (como imunocomprometidos e idosos), de pessoas com imunidade em declínio e que sofrem com infecções invasivas. Só nos Estados Unidos, cerca de 25% da população elegível para a vacina não recebeu nenhuma dose contra a covid-19. Cientistas ainda estão determinando a eficácia da vacinação contra a variante Ômicron.

A importância das vacinas contra a covid-19 não pode ser subestimada: “É sempre melhor prevenir uma doença do que tentar tratá-la”, afirma Thomas Russo, chefe da divisão de doenças infecciosas da Faculdade de Medicina e Ciências Biomédicas Jacobs da Universidade de Buffalo, em Nova York, EUA.

Ilhem Messaoudi, imunologista e chefe do departamento de microbiologia, imunologia e genética molecular da Universidade de Kentucky, nos EUA, acrescenta: “A primeira ferramenta a ser escolhida é a vacina, e, se mais outras forem necessárias, queremos ter uma caixa de ferramentas completa” de terapias para tratar os piores casos de covid-19.

A história do narsoplimabe

Narsoplimabe, um anticorpo monoclonal testado pela primeira vez em pacientes com covid-19 gravemente doentes na Itália, agora faz parte do I-SPY Covid-19, um ensaio clínico na fase dois conduzido nos Estados Unidos que avalia não apenas narsoplimabe, mas remdesivir, pulmozima, IC14, celecoxibe, famotidina, acetato de aviptadil e ciclosporina.

No Reino Unido, a Universidade de Cambridge também investiga o potencial do narsoplimabe como tratamento para a covid-19, explica Gregory Demopulos, CEO da Omeros, empresa biofarmacêutica por trás do narsoplimabe.

“Nosso objetivo não era desenvolver [narsoplimabe] para a covid-19”, esclarece ele. Mas os resultados do uso compassivo de Rambaldi mostraram seu potencial surpreendente para o tratamento da covid-19.

Quando Rambaldi pediu permissão ao comitê de ética de seu hospital para administrar narsoplimabe sob uso compassivo para tratar os pacientes mais graves de covid-19, foi “com a esperança de minimizar seus sintomas, a progressão da doença e a taxa de mortalidade”, explica Rambaldi.

“Os pacientes estavam muito doentes”, afirma ele, “e sabiam que não havia tratamento disponível para a covid-19. Eles estavam pedindo para que fosse tentado algum tipo de experimento, e eu disse a eles sobre essa possibilidade, que tinha uma base científica, mas nenhum dado clínico. Revelamos nossa grande incerteza aos pacientes”.

Rambaldi se recorda de um paciente com covid-19 que sofria de embolia pulmonar (coágulo) maciça, insuficiência respiratória severa e falta de ar grave, que deixou o paciente “muito ansioso com a percepção da morte iminente”, diz ele. “Achávamos que íamos perder esse paciente em algumas horas”. Em vez disso, Rambaldi tratou o paciente com narsoplimabe. O paciente foi o terceiro a receber o anticorpo monoclonal — e sobreviveu.

Narsoplimabe atua inibindo uma enzima, a MASP2, que provoca inflamação no corpo. Ela bloqueia a reação inflamatória induzida pelo Sars-CoV-2, vírus causador da covid-19, evitando a formação de coágulos, explica Rambaldi.

O medicamento foi bem tolerado, sem qualquer reação adversa, conta Rambaldi, e todos os seis pacientes finalmente se recuperaram e sobreviveram. Mais tarde, Rambaldi testou narsoplimabe em outros 10 pacientes: oito se recuperaram e dois morreram. Ele espera que dados detalhados do estudo sejam publicados em breve.

A Omeros prevê dar início ao seu próprio ensaio clínico de narsoplimabe, mas a fabricação tem sido um obstáculo: a criação de anticorpos monoclonais consome tempo, explica Demopulos, e há menos oportunidades de trabalhar com fabricantes que atualmente estão focados na produção da vacina contra a covid-19.

Os governos “se concentraram nas vacinas e isso é apropriado”, diz Demopulos. “Acho que falhamos em nos concentrarmos quase que exclusivamente nas vacinas, e agora estamos vendo as falhas dessa abordagem: as mutações podem tornar as vacinas menos eficazes.”

Tratamentos eficazes para covid-19

A empolgação inicial com um tratamento em potencial pode diminuir rapidamente à medida que ele avança nos diversos estágios da pesquisa. Um tratamento eficaz precisa eliminar diversas barreiras por meio de inúmeros testes de laboratório e estudos em animais e humanos. Deve ser bem absorvido e tolerado, não tóxico e ter como alvo o local de uma infecção, esclarece Russo.

Um tratamento eficaz também deve ser seguro de usar, fácil de produzir, transportar e distribuir. Deve ser acessível, mesmo para quem não tem plano médico, e ser eficaz em lugares onde o acesso à atendimento médico são limitados.

“O que as pessoas precisam entender é que, muitas vezes, as coisas podem parecer boas nos estágios iniciais”, explica Russo, “mas fracassam próximo da conclusão.”

Para acelerar o desenvolvimento e superar obstáculos como a segurança, diversos cientistas adotaram medicamentos existentes no início da pandemia — que já têm a aprovação das agências para tratar outras doenças. As possíveis terapias para o tratamento da covid-19 identificadas podem ser organizadas em duas grandes categorias: antivirais e moduladores imunológicos. Os antivirais impedem a replicação do vírus. Os moduladores imunológicos aumentam ou ajustam a resposta imunológica à infecção, mas não são direcionados ao vírus em si.

Os antivirais mais recentes, incluindo os da Merck e Pfizer, receberam muita atenção, por bons motivos. Existe apenas um antiviral totalmente aprovado nos Estados Unidos para tratar a covid-19, o remdesivir, e ele deve ser administrado por meio de injeção em um hospital. Entretanto, a última leva de candidatos potenciais a antivirais pode ser administrada por via oral – e comprimidos são, obviamente, mais fáceis de distribuir e administrar.

Diversos tratamentos antivirais e moduladores imunológicos receberam autorização para uso emergencial da FDA dos Estados Unidos. Além disso, centenas de outras opções estão atualmente em diversos estágios de pesquisa — com algumas, como o narsoplimabe, ainda fora do ciclo de notícias.

Se um tratamento não foi amplamente reconhecido na mídia, “provavelmente é porque não possui dados de alta qualidade para demonstrar que devemos administrá-lo em humanos”, alerta Russo.

Reformulando a administração do tratamento para a covid-19

Os antivirais e os moduladores imunológicos são normalmente aplicados por meio de infusão, um processo que, entre o tratamento e a observação, pode levar horas. “Além disso, há pessoas que não querem receber uma injeção porque têm medo de agulhas,” afirma Sam Lai, professor de farmacoengenharia e farmacêutica molecular na Faculdade de Farmácia da UNC Eshelman e fundador da Inhalon Biopharma, uma startup farmacêutica focada no tratamento de infecções respiratórias agudas.

Lai está desenvolvendo a versão de um anticorpo monoclonal, o regdanvimabe, que pode ser inalado.

O anticorpo regdanvimabe se liga à proteína spike do vírus — a parte do vírus que permite infectar células humanas —, reduzindo sua capacidade de infectar e se multiplicar. Resultados publicados em junho de um ensaio de fase três mostraram que o regdanvimabe reduziu o risco de hospitalização ou morte em 72% para pacientes de alto risco e em 70% para todos os pacientes.

Lai, por meio da Inhalon Biopharma, está utilizando um nebulizador de malha vibratória inocula a proteína terapêutica para distribuir a versão em aerossol do regdanvimabe. “Sabemos que o conceito de inalar um tratamento à base de proteínas, que é o conceito dos anticorpos, não é uma fantasia científica”, diz Lai. “É facilmente alcançável.”

O desafio será reformular regdanvimabe para que fique estável através do nebulizador, permitindo que o paciente “inale um medicamento eficaz”, conta Lai.

O primeiro paciente recebeu a dose em outubro com a versão nebulizada do regdanvimabe, IN-006.

O uso de um nebulizador traz uma curva de aprendizado, adverte Russo, e os pacientes com sintomas típicos de covid-19, como falta de ar, podem ter problemas para utilizá-lo. No entanto, o sistema de administração poderia ser mais prático para pacientes que estão preocupados com o tratamento ou que não podem ir ao hospital, acrescenta.

Moduladores imunológicos como possíveis tratamentos da covid-19 

O infliximabe é um modulador imunológico que impede os níveis da substância fator de necrose tumoral alfa de aumentar e desencadear a inflamação.

Os moduladores imunológicos, incluindo infliximabe, têm sido utilizados para controlar doenças autoimunes, como a doença de Crohn e artrite reumatoide. Alguns cientistas esperam que o infliximabe possa ajudar os pacientes com covid-19 que apresentam uma resposta inflamatória extrema, que pode levar à síndrome do desconforto respiratório agudo e falência de múltiplos órgãos.

Em agosto, a Organização Mundial da Saúde  (OMS) anunciou uma nova fase do ensaio Solidarity PLUS, um esforço global para testar tratamentos promissores para a covid-19. Na programação estão três medicamentos: artesunato, que é utilizado para malária severa, imatinibe, que é utilizado para certos tipos de câncer e infliximabe.

Um painel independente de especialistas restringiu centenas de tratamentos em potencial a esses três, esclarece Tarik Jašarević, porta-voz da OMS, “eles foram considerados por terem apresentado o maior” potencial de salvar vidas. O primeiro paciente entrou no ensaio em 06 de agosto, diz ele.

Separadamente, o ensaio ACTIV-1, que é um ensaio de fase três, randomizado e duplo-cego, também inclui infliximabe. (Um ensaio clínico duplo-cego é aquele em que nem os pesquisadores nem os participantes sabem qual tratamento o paciente está recebendo.)

O infliximabe é destinado a pacientes adultos com covid-19 em estado grave — que já foram hospitalizados e precisam de oxigênio suplementar ou têm evidências de pneumonia em um raio-x, explica Brian Smith, professor de[LPF1]  pediatria da Universidade Duke e diretor do corpo docente do Instituto de Pesquisa Clínica de Duke, que supervisiona os centros responsáveis pelo ensaio ACTIV-1 nos Estados Unidos.

Outro modulador imunológico, o tocilizumabe — um medicamento adaptado e usado para tratar a artrite — também é administrado para conter a inflamação em pacientes com covid-19 em estágio avançado. Em junho, a FDA concedeu autorização para uso emergencial nos Estados Unidos depois que o medicamento demonstrou melhorar os resultados para pacientes que também receberam corticosteroides.

O impacto de tocilizumabe no tratamento da covid-19 continua a ser estudado, afirma Ivan Rosas, professor e chefe da seção pulmonar, de cuidados intensivos e medicina do sono da Faculdade de Medicina de Baylor, no Texas, que conduziu um estudo sobre o modulador imunológico que demonstrou que seu uso não resultou em um quadro clínico significativamente melhor ou mortalidade mais baixa do que um placebo. (O estudo de Smith antecedeu aqueles que incluíram pacientes que haviam sido tratados com corticosteroides, que parecem ser a chave para o sucesso inicial de tocilizumabe.) Rosas diz estar confiante de que o tocilizumabe será aprovado.

Entretanto, o tocilizumabe, assim como outros tratamentos em potencial para a covid-19, enfrentará um desafio em avaliações futuras: à medida que mais pessoas são vacinadas, há um número cada vez menor de doentes para avaliar.

“Foi um desafio recrutar pacientes para esses estudos”, diz Rosas, “porque o número de pacientes com covid-19 caiu significativamente. Ficamos felizes em ver que a vacinação pode prevenir a covid-19 severa em grande parte dos casos. Contudo, realizar ensaios clínicos será muito mais complicado.”

Aconteça o que acontecer, Rosas afirma que lições importantes já foram aprendidas com o teste de tratamentos em potencial para a covid-19.

“O que aprendemos é que os pacientes que desenvolveram insuficiência respiratória severa devido a [qualquer] vírus podem ser tratados com esses medicamentos”, afirma Rosas. “Haverá futuras pandemias — infelizmente isso é algo que está previsto. Acredito que aprendemos como os tratamentos que inibem a replicação viral e a inflamação sistêmica podem responder a essas infecções. Poderemos aplicar essas lições quando houver outra pandemia.”