Por que é preciso realizar ensaios clínicos de vacinas contra a covid-19 em crianças

Estudos com adolescentes estão sendo realizados agora. Crianças mais novas serão as próximas. Por que as fabricantes de vacinas esperaram tanto para inclui-las nos estudos?

Publicado 25 de fev. de 2021 07:00 BRT
polio

POLIOMIELITE

Na década de 1950, mais de 1,8 milhão de crianças participou dos estudos de uma vacina contra a poliomielite, desenvolvida por Jonas Salk (na foto acima).

Foto de PhotoQuest, Getty Images

Em janeiro, Megan Egbert leu uma publicação no Facebook que relatava que a Moderna, fabricante de uma das vacinas contra covid-19, estava recrutando voluntários para um ensaio clínico em adolescentes. Ela rapidamente pensou em suas duas filhas, de 14 e 12 anos.

Como a maioria dos adolescentes, as meninas haviam passado por um ano difícil de aprendizado à distância e falta de atividades. Egbert, bibliotecária da cidade de Boise, estado de Idaho, esperava que a participação no ensaio clínico fosse uma forma de suas filhas obterem acesso à vacina, que até agora foi autorizada para uso apenas em adultos. (A vacina da Moderna foi autorizada para maiores de 18 anos; a idade mínima da vacina da Pfizer-BioNTech, também autorizada nos Estados Unidos, é 16 anos).

Suas filhas eram mais altas do que a maioria dos adultos, por isso ela não imaginou que correriam algum risco se tomassem a dose normal que estava sendo testada. As meninas concordaram rapidamente com a ideia. Poucas semanas depois, receberam a primeira dose, sendo que havia uma chance de dois terços de que receberiam a vacina real em vez de placebo.

Uma emissora de televisão local entrevistou as irmãs, que se tornaram “pequenas celebridades” na escola por terem participado do ensaio, relatou Egbert. No dia seguinte, ela verificou o link da notícia no Facebook e se deparou com centenas de comentários. Ao passo que alguns aclamaram as irmãs como “jovens corajosas”, outros questionaram a decisão de seus pais.

“As pessoas estavam comentando que fizemos nossas filhas de cobaia”, conta Egbert. “Afirmavam que a vacina não era recomendada para uso em adolescentes até que fosse testada.” Esse assunto revive um dilema de longa data da medicina pediátrica: como os cientistas conseguem saber se as vacinas são seguras para crianças, a menos que realmente as testem nessa população? E se as crianças podem se beneficiar da vacina e desempenhar um papel importante na imunidade de rebanho, por que as empresas farmacêuticas esperaram para inclui-las nos estudos?

Sistemas imunológicos diferentes

A Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) exige que as novas vacinas sejam estudadas de forma independente em crianças. Seu sistema imunológico ainda segue em amadurecimento e é imprevisível, podendo causar reações ao novo coronavírus de maneira diferente ou ter efeitos colaterais que não ocorrem em adultos.

“Elas podem apresentar respostas melhores ou piores que os adultos”, explica James Campbell, professor de pediatria do Centro de Desenvolvimento de Vacinas e Saúde Global da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland. “Até que o estudo com a vacina seja realizado, não sabemos o que pode acontecer.”

Apesar das constatações iniciais de que a pandemia de covid-19 tenha poupado grande parte das crianças dos Estados Unidos, os dados cumulativos revelam uma história diferente. Em 11 de fevereiro, até 2,3% dos mais de três milhões de crianças que testaram positivo para covid-19 foram internadas e pelo menos 241 crianças faleceram.

Embora a vacinação possa proteger as crianças da infecção pelo novo coronavírus — e da propagação da covid-19, os pediatras também esperam que ela evite uma condição rara e perigosa conhecida como Síndrome Inflamatória Multissistêmica Pediátrica, que foi observada em pacientes com Sars-CoV-2. A síndrome pode gerar inflamação em diversos órgãos vitais do corpo, incluindo coração, pulmões e cérebro.

“Tenho observado essas condições inflamatórias constantemente no hospital e estou preocupado”, alerta Joseph Domachowske, professor de pediatria da Faculdade de Medicina Upstate da Universidade Estadual de Nova York (SUNY, na sigla em inglês), em Syracuse. “Se pudermos evitar o início da infecção em si, conseguimos evitar as consequências pós-infecção.”

No segundo semestre do ano passado, a renomada Academia Americana de Pediatria solicitou que as crianças fossem incluídas nos ensaios clínicos da vacina contra covid-19, e muitos pais estão esperando ansiosamente para saber se as vacinas estarão disponíveis antes do início do ano letivo.

Diversos estudos com adolescentes de vacinas contra covid-19 já estão em andamento. A Pfizer-BioNTech está testando sua vacina contra o novo coronavírus em 2.259 crianças entre 12 e 15 anos. A Moderna está cadastrando três mil participantes com idade entre 12 e 17 anos, e a Johnson & Johnson afirmou que promoverá um ensaio clínico semelhante se sua vacina candidata receber autorização para uso emergencial da FDA.

Os dados iniciais da vacina para os grupos de adolescentes podem ficar prontos já no fim do primeiro semestre de 2021. Os dados para crianças mais novas talvez estejam disponíveis no ano que vem. Assim que os dados estiverem disponíveis, as empresas realizarão estudos adicionais com crianças e bebês, alcançando uma população com idade inicial de 6 meses.

Utilizando como base dados obtidos em estudos conduzidos em adultos

Apesar da urgência, Campbell afirma que a abordagem escalonada é prudente para o caso das vacinas contra covid-19, porque as crianças não estão no grupo de maior risco. Um estudo islandês recente com 40 mil pessoas constatou que crianças com menos de 15 anos tinham metade da probabilidade de contrair o novo coronavírus do que adultos e metade da probabilidade de disseminá-lo.

O estudo com “escalonamento de idade” é uma estratégia comum no desenvolvimento de medicamentos, especialmente quando a doença é mais grave em adultos, de acordo com Campbell. Por exemplo, ele está estudando uma vacina universal contra influenza que foi testada primeiro em adultos e apresentou resultados promissores. Agora, ele está iniciando testes com crianças em três faixas etárias escalonadas para que possa comparar os efeitos colaterais, os níveis de dosagem e as respostas imunológicas.

Uma vantagem de estudar adolescentes imediatamente após os adultos é que os pesquisadores podem utilizar o histórico de voluntários adultos para os testes subsequentes. Durante o processo de revisão da FDA para a vacina da Pfizer-BioNTech em dezembro, a agência analisou dados de 21.720 pessoas que receberam a vacina como parte do estudo de fase três. Esses dados mostraram claramente que a vacina é 94% eficaz na prevenção da covid-19.

“Não precisamos de mais dados de eficácia”, afirma Robert Frenck, diretor do Centro de Pesquisa de Vacinas do Hospital Pediátrico de Cincinnati, que também é o pesquisador principal do ensaio da vacina da Pfizer-BioNTech. “Já sabemos que ela é 94% eficaz. Acreditamos que a resposta imune se manifestará.”

É por isso que os pesquisadores estão estudando um número muito menor de adolescentes para avaliar a segurança da vacina e validar os resultados em adultos. O conceito é conhecido como ponte imunológica: uma vez que conhecem a eficácia da vacina com os ensaios em adultos, eles somente precisam avaliar se os adolescentes que receberam a vacina também produzem anticorpos de forma eficaz para evitar futuras infecções por covid-19.

Também faz sentido realizar estudos primeiro em adolescentes, uma vez que eles têm maior probabilidade de se infectar do que crianças mais novas. Em uma análise de casos pediátricos de covid-19, crianças de 12 a 17 anos representavam 63% dos casos, ao passo que crianças de 5 a 11 anos representavam apenas 37%.

Considerando que o sistema imunológico das crianças se desenvolve com o passar dos anos, avaliar as vacinas contra covid-19 em crianças mais novas exigirá uma estratégia totalmente nova para constatar se elas precisam de uma formulação ou dosagem diferentes, reitera Domachowske, supervisor dos ensaios clínicos pediátricos da Pfizer-BioNTech na Faculdade de Medicina Upstate da Universidade Estadual de Nova York.

Em visita aos Estados Unidos, cientistas russos presenciam Jonas Salk administrar uma injeção de sua vacina contra poliomielite em Paul Anolik, de 9 anos, em Pittsburgh, em janeiro de 1956.

Foto de Photograph from Bettmann, Getty Images

“Crianças não são pequenos adultos”, comenta ele. Embora elas atinjam níveis de imunidade semelhantes aos dos adultos aos 6 anos, esse ritmo difere de criança para criança com base na genética e no ambiente em que cada uma vive. 

No estudo da Pfizer-BioNTech com crianças de 5 a 11 anos, que pode ter início em março, os participantes começarão recebendo uma dose menor do que a quantidade atualmente administrada em adultos e adolescentes. “Serve para analisarmos os efeitos colaterais e demonstrar que as crianças têm uma resposta imunológica protetora”, esclarece Domachowske. “Então, se necessário, aplicaremos uma próxima dose mais alta para determinar a aceitação e verificar se a vacina tem um perfil de segurança e eficácia semelhante ao dos adultos”.

As próximas fases incluirão crianças a partir de 2 anos e, em seguida, bebês de 6 meses ou mais. Dependendo dos resultados, as fabricantes de vacinas podem acabar produzindo uma dose diferente para crianças mais novas.

Domachowske explicou que os pediatras costumam dar metade da quantidade de uma vacina contra a gripe comum para crianças de 6 meses a 3 anos por pura cautela, mas recentemente começaram a aplicar a dosagem completa depois que novos dados mostraram que a quantidade total foi tolerada perfeitamente bem e até mesmo produziu uma resposta de anticorpos igual ou melhor.

Reconhecendo o valor das pesquisas

Essa abordagem cuidadosa da pesquisa pediátrica é um contraste benéfico quando o comparamos com o período de 1900 até 1970, em que algumas crianças foram submetidas à falta de cuidados em nome do progresso médico, relembra Douglas Diekema, diretor de educação do Centro Treuman Katz para Bioética Pediátrica, do Hospital Pediátrico de Seattle.

“Poucas pessoas têm conhecimento sobre instituições que realizaram pesquisas prejudiciais em crianças”, relata ele.

Leia estes exemplos chocantes: em 1949, dezenas de meninos da Escola Estadual Fernald, de Massachusetts, que hoje encontra-se fechada, foram alimentados com aveia misturada com marcadores radioativos como parte de um experimento para observar de que forma os nutrientes percorriam pelo organismo. Outro estudo com duração de 14 anos teve início em 1956 na Escola Estadual de Willowbrook, um lar para crianças com deficiências cognitivas em Staten Island, Nova York. No local, crianças saudáveis foram alimentadas propositalmente com vírus vivos da hepatite contidos em amostras de fezes de crianças infectadas para que constatassem se elas também ficariam doentes.

Após reformas generalizadas na década de 1970, todas as pesquisas com seres humanos devem passar pelo conselho de revisão institucional dos hospitais. As crianças agora também estão especificamente protegidas pela legislação aprovada em 1983, acrescenta Liza-Marie Johnson, presidente do Comitê de Ética do Hospital do Hospital de Pesquisa Pediátrica St. Jude, em Memphis, Tennessee.

“Algumas pessoas se perguntam por que as crianças não foram incluídas nos estudos das vacinas de covid-19 antes, mas o objetivo dessas regulamentações é justamente protegê-las de riscos desnecessários”, ressalta Johnson. Estudos em crianças são realizados apenas quando há dados suficientes sobre a segurança das vacinas em adultos. “A pesquisa é aberta a menores quando um estudo é de baixo risco e oferece possíveis benefícios.”

No entanto, os pesquisadores lutam com frequência para convencer os pais a inscreverem seus filhos em ensaios clínicos pediátricos. Não é nenhuma surpresa que o recrutamento bem-sucedido esteja diretamente relacionado ao nível de gravidade da doença de uma criança. “Os pais ficam extremamente motivados a participar dos estudos se seus filhos têm alguma doença rara”, segundo Erica Denhoff , gerente do programa educacional dos Centros Institucionais de Pesquisa Clínica e Translacional do Hospital Pediátrico de Boston. “Muitas vezes, as vacinas ou medicamentos em estudo podem ser a única esperança de que seus filhos sobrevivam ou tenham uma chance de levar uma vida normal.”

Submeter crianças a ensaios clínicos torna-se muito mais desafiador se elas não estiverem em risco imediato, e a participação nos ensaios requer consultas ou monitoramento frequentes. Os pais são mais propensos a desistirem se um estudo exigir disponibilidade de horário ou se eles estiverem lidando com problemas de transporte ou cuidados com os filhos, acrescenta ela.

Até mesmo ingressar nos ensaios das vacinas contra covid-19 requer um compromisso significativo. Egbert conta que para o estudo da Moderna, suas filhas precisaram concordar em manter diários de sintomas por uma semana após tomarem as duas doses, comparecer a consultas regulares de telemedicina e se submeter a quatro testes de Sars-CoV-2 e quatro coletas de sangue por 13 meses. “Eu digo a elas que é uma espécie de trabalho”, comenta ela, acrescentando que cada uma delas receberá US$ 1.600 da Moderna, pagos em parcelas, desde que permaneçam no estudo.

Um senso de propósito

A maneira mais eficaz de recrutar e reter os participantes no estudo é ajudá-los a criar uma conexão emocional com o propósito do estudo, afirma Tricia Barrett, vice-presidente sênior e diretora administrativa da Praxis Communications, empresa de recrutamento para ensaios clínicos.

“Há um grande senso de altruísmo. Os pais pensam: não estamos ajudando apenas nossos filhos, mas também outras crianças”, explica ela. “Quanto às crianças, ajudamos elas a sentirem que fazem parte de algo legal.” 

Bob McDonnell é um dos quase dois milhões de “pioneiros lendários da vacina contra poliomielite”, cuja participação nos estudos de Salk ajudou a prevenir a propagação da doença paralisante. Aos 9 anos, ele não tinha muito a dizer sobre sua participação no estudo. Mas, como um aposentado de 76 anos que vive em Loveland, Colorado, ele se tornou ainda mais grato pelo seu papel com o passar do tempo. “Agora estou feliz por ter feito parte de algo em prol do bem da humanidade”, conclui ele.

Charles e Lara Mashek, da Cidade de Oklahoma, também consideraram as implicações práticas e generosas quando inscreveram suas filhas, de 14 e 12 anos, no ensaio da Moderna no Lynn Health Science Institute, instituto de ciências da saúde. Ambos os médicos já haviam sido imunizados contra covid-19 e estavam ansiosos para que seus filhos tivessem a chance de receber as doses. “Acreditamos veementemente nas vacinas e reconhecemos o valor dos estudos e ensaios clínicos”, conclui Charles Mashek.

Elizabeth Mashek, de 14 anos, concorda. “Estou orgulhosa em fazer parte disso”, conta ela. “Acho muito legal.” 

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