Por que cientistas estão ressuscitando órgãos de porcos mortos?

Quando o neurocientista da Universidade de Yale Nenad Sestan usou uma mistura de nutrientes, proteínas e drogas para ressuscitar o cérebro de um porco horas após sua morte, ele descobriu que a linha entre a vida e a morte não era tão clara quanto ele pensava. Seu objetivo não era reanimar o cérebro, mas estudar as ligações dele. Assim que publicou os resultados sensacionais em 2019, o interesse pelas atividades de seu laboratório foi imediato e global.

“Muitos colegas de Yale e de outros lugares bateram à nossa porta, dizendo: 'precisamos tentar isso com os rins, precisamos tentar isso'”, lembra Sestan. Todo esse interesse levou ele e sua equipe a inventar uma solução, que eles apelidaram de OrganEx, que, quando bombeada pelo sistema circulatório, pode restaurar a função de vários órgãos em um animal que está morto há mais de uma hora. 

“Eu sou um neurocientista,” Sestan ri. “Na minha imaginação mais selvagem, nunca pensei que estaria trabalhando em um rim, coração ou outro órgão. Mas as necessidades não atendidas do transplante de órgãos realmente nos motivaram.”

Só nos Estados Unidos, mais de 6000 pacientes morrem à espera de um transplante de órgão, e todos os anos 700 000 pessoas morrem devido à doença do órgão em estágio terminal. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que apenas 10% das pessoas em todo o mundo que precisam de um transplante de órgão são capazes de obtê-lo; no entanto, milhares de órgãos doados acabam no lixo todos os anos porque não são preservados imediatamente. Em 2012, por exemplo, enquanto 2421 corações e 1634 pulmões foram transplantados nos EUA, 5723 corações e 6510 pulmões de doadores foram desperdiçados.

Depois que o coração para de bombear, os órgãos devem ser colhidos imediatamente para serem viáveis ​​para transplante. Por esse motivo, a maioria vem de doadores de órgãos com morte cerebral já em suporte de vida. Uma vez que esse suporte é removido, os órgãos são preservados – normalmente, colocando-os no gelo, o que retarda o metabolismo e a morte celular. Mas o trabalho de Sestan poderia um dia ultrapassar os limites dessa restrição. 

“O que a equipe de Sestan fez foi ganhar tempo antes da recuperação do órgão – o que é importante quando falamos em expandir o pool de doadores”, diz Gerald Brandacher, cirurgião de transplante do Programa de Transplante Reconstrutivo Johns Hopkins, que está intimamente familiarizado com esses desafios. “Tudo na medicina de transplante é uma corrida contra o tempo – é nosso recurso mais precioso.”

Seu trabalho, que foi feito em porcos e publicado em agosto deste ano, marca a primeira vez que vários órgãos – coração, fígado, cérebro e rins – podem ser resgatados e colocados em funcionamento mesmo que o animal não tenha sido resfriado e tenha sido morto uma hora antes do procedimento.

A recuperação de vários órgãos com uma intervenção aumentaria o suprimento de órgãos, incluindo aqueles que normalmente seriam descartados – como os de pacientes que morrem em casa e cujos corpos não podem ser recuperados imediatamente, explica David Andrijevic, médico-neurocientista de Yale e um membro da equipe de Sestan.

“Para mim, foi realmente surpreendente ver que conseguimos restaurar a circulação e as células em todo o corpo, porque assim que você morre, há cascatas bioquímicas que começam a destruir as células e bloquear o fluxo de sangue”, explica Sestan. “Você não pode simplesmente pegar o sangue tratado com anticoagulantes e perfundi-lo, e é por isso que isso nunca foi feito antes – simplesmente não funciona.”

Essa pesquisa e outros desenvolvimentos semelhantes mudaram o campo – transformando nossa compreensão de como e quando células e tecidos morrem, além de descobrir maneiras alternativas de mantê-los viáveis.

“O grupo de Yale provou que as células de um cadáver não são danificadas irreversivelmente por [pelo menos uma hora] post-mortem”, diz Sam Parnia, médico de cuidados intensivos da NYU Langone. “E então, em vez de ter essa ideia aceita da morte como o fim, reconhecemos que você pode morrer, mas existe o potencial de desenvolver tratamentos para trazê-lo de volta.”

Por que as células morrem

Ao contrário da representação em inúmeros dramas médicos, o cérebro (e outros órgãos) não morrem imediatamente quando o coração para de bombear sangue carregado de oxigênio e nutrientes pelo corpo. “Em vez disso, é uma série mais prolongada de eventos, que abre uma janela onde podemos intervir, interromper o processo e até iniciar a recuperação de células”, conta Andrijevic.

Nossos órgãos prosperam por causa de milhares de pequenas centrais elétricas dentro de cada célula, chamadas mitocôndrias, que transformam alimentos em energia que alimenta atividades essenciais – incluindo respiração, pensamento e movimento – enquanto elimina subprodutos tóxicos. Mas nos momentos após a interrupção do fluxo sanguíneo, chamado de isquemia, esse equilíbrio muda. As mitocôndrias queimam os suprimentos cada vez menores de nutrientes e acumulam resíduos que eventualmente envenenam e matam a célula.

Embora as mitocôndrias geralmente produzam energia com a ajuda de oxigênio, elas podem mudar para um processo menos eficiente e com baixo teor de oxigênio, e usar as reservas de combustível do corpo enquanto duram – geralmente cinco minutos ou mais. Quando os níveis de energia invariavelmente caem, uma vítima precoce é o equilíbrio iônico da célula, que controla a comunicação célula a célula e a produção de energia.

“Como um navio que precisa bombear água continuamente para evitar afundar, as células têm bombas que eliminam constantemente cálcio e sódio”, explica Parnia. Sem energia para alimentá-los, no entanto, as bombas – localizadas na membrana da célula – falham e o cálcio, o sódio e a água entram.

O aumento do cálcio ativa enzimas que quebram o DNA e mastigam o citoesqueleto, que dá à célula sua estrutura. Altas concentrações de cálcio também desencadeiam os botões de autodestruição das mitocôndrias, ou apoptose. “Mas a apoptose é um processo que ocorre ao longo de até 72 horas, em média”, diz Parnia.

Ao mesmo tempo, os radicais livres – moléculas instáveis ​​como peróxido de hidrogênio e superóxido – causam estragos ao romper as membranas da célula e desativar enzimas.

Se a RCP ou outra medida salvadora repentinamente restaurar o fluxo sanguíneo, pode, paradoxalmente, desencadear uma segunda onda de destruição mais devastadora: os vasos sanguíneos vazam, os tecidos incham e a morte celular se acelera.

Parnia compara esse fenômeno à ruína causada por terremotos seguidos de tsunamis. O terremoto define o cenário, mas é o tsunami que geralmente causa o maior dano. “Ao instituir medidas anti-tsunami, ou tratamentos contra o processo de lesão secundária, podemos salvar a função cerebral, e isso abre um campo totalmente novo da medicina”, explica Parnia. “E o que o grupo de Yale mostrou muito bem é exatamente esse fenômeno” – os benefícios de controlar como o sangue e o oxigênio são restaurados nos tecidos.

A prática clínica, no entanto, muitas vezes fica atrás da ciência. A maioria das pessoas, incluindo muitos médicos e cientistas, tem uma compreensão desatualizada da morte, de acordo com Parnia. “Todos nós fomos criados com a ideia de que a morte é um fim permanente – não reconhecendo que é o fim permanente apenas porque não temos tratamentos. Não é necessariamente o fim permanente celular”, conta.

Uma nova maneira de resgatar órgãos

Para demonstrar que células e órgãos podem ser recuperados muito depois do que se acredita convencionalmente, a equipe de Yale induziu parada cardíaca em porcos – animais escolhidos por suas semelhanças, como tamanho, com humanos – e deixou os corpos na mesa de operação em temperatura ambiente por uma hora.

Depois de uma hora, os pesquisadores anexaram um IV ao porco e infundiram uma solução de azul safira – OrganEx – no sistema circulatório. O perfusato é uma mistura proprietária contendo “aminoácidos, vitaminas, metabólitos e um coquetel de drogas de 13 compostos diferentes, que foram otimizados para promover a saúde celular, diminuir o estresse e a morte celular e suprimir a inflamação”, de acordo com Andrijevic. A solução se mistura com o próprio sangue do animal enquanto circula por seis horas com o auxílio de uma máquina – semelhante aos dispositivos coração-pulmão ECMO usados ​​para fornecer suporte cardiovascular temporário a pacientes feridos. Mas este dispositivo contém bombas especiais para fornecer OrganEx sem destruir capilares, uma unidade de diálise para filtrar toxinas e sensores para monitorar a pressão e o fluxo do fluido.

Como controles, alguns animais não foram tratados; outros foram tratados com ECMO, depois de uma hora – que foi usada para bombear sangue infundido com oxigênio e livre de dióxido de carbono pelo corpo.

Desenhados com a contribuição de um comitê consultivo externo e outros especialistas, os experimentos seguiram padrões humanos de tratamento animal; os porcos foram anestesiados e receberam bloqueadores neuronais para evitar que recuperassem a consciência. “Queríamos ver até que ponto poderíamos restaurar ou reverter a morte de células em órgãos danificados. Nosso trabalho não era reviver o animal”, conta Sestan.

Quando a equipe examinou fatias de cérebro, coração, fígado e rins tratados com OrganEx sob o microscópio, eles descobriram que se pareciam mais com tecido saudável do que com o tecido em desintegração de animais de controle.

O sequenciamento de RNA de célula única – que fornece um instantâneo em tempo real dos processos moleculares que ocorrem dentro da célula – indicou que os órgãos de porcos tratados com OrganEx retomaram funções básicas, como reparo de DNA e manutenção da estrutura, evitando a morte celular. Além disso, as células do coração começaram a bater e as do fígado retomaram sua tarefa de absorver a glicose do sangue.

No entanto, Sestan pede cautela ao interpretar os resultados. “Podemos dizer que o coração está batendo, mas até que ponto está batendo como um coração saudável – isso exigirá mais estudos”.

Objetivos futuros: bancar e melhorar os órgãos

Em última análise, o objetivo dos cientistas de transplantes não é apenas salvar órgãos de doadores, mas melhorá-los antes de colocá-los no receptor, diz Abbas Ardehali, cirurgião cardiotorácico da UCLA, que liderou os ensaios clínicos dos chamados sistemas órgãos de caixa – uma máquina que mantém as condições fisiológicas de um órgão quando está fora do corpo – para o coração e os pulmões. “Na próxima década, imagino que o órgão que colhermos será muito diferente do órgão que transplantaremos”, crê. 

A terapia genética, por exemplo, pode um dia transformar um órgão doador para que ele corresponda à biologia do receptor. “Imagine como será o futuro. Você entra, pega seu novo rim e depois vai para casa – sem necessidade de tomar imunossupressores”, diz Ardehali.

Outros pesquisadores, como Hanane Hadj-Moussa, bióloga molecular do Instituto Babraham em Cambridge, na Inglaterra, se inspiram na natureza – em estratégias de preservação de órgãos do sapo-da-mata e do rato-toupeira-pelado, animais que podem sobreviver em ambientes de frio congelante ou oxigênio baixo – semelhante ao que um corpo humano experimenta quando o coração não circula mais sangue. “Por exemplo, para economizar energia durante a hibernação, eles desligam muitos processos não essenciais”, explica Hadj-Moussa. Aprender como encerrar esses processos em órgãos de doadores pode ajudar a preservá-los.

Brandacher está explorando se proteínas anticongelantes de uma espécie de peixe do Ártico podem impedir que cristais de gelo – que podem romper células – se formem em órgãos. Ele e seus parceiros mostraram agora que a adição de proteínas anticongelantes em soluções de preservação permite que eles armazenem órgãos entre 6 e 8 graus Celsius negativos, diz Brandacher. 

Seu grupo também está usando essas proteínas para ver se elas podem baixar a temperatura dos órgãos para menos 150 graus Celsius – nesse ponto, o tempo biológico para e “seríamos capazes de considerar o banco de órgãos”. Até agora, a pesquisa de Brandacher foi confinada a animais, mas ele antecipa que estudos para tratar órgãos humanos com proteínas anticongelantes estão no horizonte no próximo ano.

Especialistas dizem que avanços que podem curar órgãos danificados para transplante também podem ajudar os pacientes.

Mas Sestan ainda não está considerando as possíveis implicações clínicas, preferindo se concentrar em transplantes de órgãos. Seu próximo objetivo é testar órgãos tratados com Organ-Ex – incluindo transplantá-los em porcos receptores para avaliar o quão bem eles funcionam em um animal vivo. “Temos que ter cuidado”, diz ele, “para não especular quando algo pode realmente afetar e transformar a sociedade”.