A Covid-19 pode causar confusão mental? Eis o que sabem os cientistas

Quando cientistas do Instituto Karolinska, na Suécia, infectaram organoides cerebrais — pedaços de tecido cerebral, cultivados em laboratório, do tamanho de uma cabeça de alfinete — com o vírus que causa a Covid, constataram que o vírus acelerou a destruição de conexões (ou sinapses) entre os neurônios.

A descoberta contribui para uma melhor compreensão de como o Sars-CoV-2 entra no sistema nervoso central e causa a doença. Nos últimos dois anos, cientistas documentaram problemas neurais e comportamentais duradouros em pacientes que tiveram Covid-19. 

Uma dessas condições é a confusão mental, que desencadeia sintomas como desorientação, perda de memória, dor de cabeça crônica e dormência, afetando quase 40% dos pacientes com Covid longa.

Carl Sellgren, psiquiatra e citologista, e sua equipe no Instituto Karolinska decidiram utilizar os organoides para compreender a ação do Sars-CoV-2 no cérebro e se isso pode auxiliar na explicação dos sintomas neurológicos.

A pesquisa concluiu que a destruição excessiva de conexões entre neurônios pode ser a causa da confusão mental em pacientes com Covid longa. “Essa pode ser uma das muitas razões pelas quais temos observado uma série de sintomas neurológicos, mesmo depois que a infecção tenha sanado há muito tempo”, diz Samudyata, pesquisadora de pós-doutorado do Instituto Karolinska e líder do estudo.

Ana Osório Oliveira, coautora do estudo e neurocientista do laboratório de Sellgren, observa: “Foi surpreendente que quantidades muito pequenas do vírus pudessem se espalhar rapidamente nos organoides e eliminar um número excessivo de sinapses”. A pesquisa foi publicada no periódico Molecular Psychiatry.

“Este estudo se encaixa perfeitamente com o nosso e diversos outros”, destaca Madeline Lancaster, neurobióloga do Laboratório de Biologia Molecular do Conselho de Pesquisa Médica (MRC), em Cambridge, no Reino Unido. Utilizando organoides cerebrais, a pesquisa de Lancaster revelou que o Sars-CoV-2 danifica a barreira de proteção do cérebro. Quando essa barreira é rompida, patógenos, células imunes aberrantes e compostos inflamatórios podem entrar no líquido cefalorraquidiano e no cérebro.

Processo de aprendizagem no cérebro

O cérebro é constituído de uma rede densa e dinâmica de células nervosas, que se comunicam por meio de sinapses que sofrem alterações conforme os humanos aprendem. “As sinapses são a maneira através da qual as células conversam entre si e como as informações são transmitidas de uma parte do cérebro para outra”, explica Lancaster.

As sinapses são responsáveis por todas as funções do cérebro, desde a memória até o controle do movimento e a sensação de emoções — e elas são constantemente remodeladas. “É assim que funciona o nosso processo de aprendizagem”, diz a neurobióloga.

As junções entre os neurônios que se comunicam entre si possuem mais extremidades em formato de botão que produzem neurotransmissores — substâncias químicas que transmitem sinais para outros neurônios — que viajam através de espaços entre os neurônios, conhecidos como fenda sináptica. Por outro lado, os neurônios que se comunicam menos, ou não se comunicam, possuem menos sinapses porque são removidos por células imunológicas chamadas micróglias. 

As micróglias representam até 17% da população de células em algumas partes do cérebro humano e realizam as tarefas de manutenção do cérebro conforme se deslocam pelo cérebro para eliminar  células mortas e sinapses fracas.

Embora a poda sináptica seja mais ativa no desenvolvimento de cérebros, no caso de fetos e bebês, ela continua em cérebros saudáveis ao longo da vida, e é necessária para codificar novas memórias e apagar aquelas que o cérebro já não utiliza. A poda sináptica também é fundamental para que o cérebro se recupere de lesões, pois fortalece as sinapses no processo de reaprendizagem de habilidades perdidas por conta da lesão e removendo sinapses que não funcionam mais.

Utilizando organoides para estudar os danos neurais 

É difícil estudar a ligação direta entre a Covid-19 e a disfunção cognitiva, como a confusão mental, em cérebros de pessoas vivas. É por isso que os estudos geralmente se limitam a cadáveres de pacientes com Covid-19. Mas os organoides cerebrais, chamados de mini-cérebros, permitem que os cientistas vejam em tempo real como o Sars-CoV-2 afeta os tecidos vivos.

Utilizando organoides cerebrais, Oliveira e seus colegas descobriram que o próprio vírus não estava diretamente rompendo as conexões sinápticas, mas ativando a micróglia.

“Descobrimos que, após a infecção por Sars-CoV-2, de alguma forma a micróglia se torna imunorreativa e consome mais sinapses do que o normal”, explica Samudyata.

O estudo é importante porque mostra claramente as diferenças quantitativas na atividade microglial após a Covid-19 e seu efeito nas sinapses, salienta Ayush Batra, neurologista da Escola de Medicina Feinberg, da Universidade Northwestern.

Mas a poda sináptica excessiva pode ser prejudicial e tem sido associada a distúrbios do neurodesenvolvimento, como a esquizofrenia, e condições neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.

Se a eliminação excessiva de sinapses, vista em organoides cerebrais após a infecção por Sars-CoV-2, também ocorrer em pessoas, isso pode destruir conexões vitais e explicar por que algumas pessoas com Covid-19 sofrem de sintomas neurológicos duradouros.

“O provável seria que a eliminação excessiva de sinapses afetasse a capacidade de uma pessoa formar novas memórias ou lembrar-se das existentes, e poderia ajudar a explicar as funções cerebrais lentas observadas em quadros de confusão mental”, detalha Lancaster.

Isso é consistente com estudos feitos nos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, que descobriram que os anticorpos produzidos em resposta ao Sars-CoV-2 podem atacar as células que revestem os vasos sanguíneos do cérebro, causando danos e inflamação, que ativam a micróglia, até mesmo se o vírus não entrar diretamente no cérebro. Como a equipe de Batra mostrou, isso pode explicar por que alguns pacientes com Covid longa que não apresentaram sintomas graves o suficiente para serem hospitalizados continuam a apresentar sintomas neurológicos além de um ano após a infecção.

A perda de sinapses causa encolhimento cerebral?

Um estudo do Reino Unido também indicou que mesmo a Covid-19 leve pode causar encolhimento cerebral devido à perda de massa cinzenta. A camada mais externa do cérebro é composta de corpos celulares e é vital para controlar o movimento, a memória e as emoções, causando alterações físicas equivalentes a uma década de envelhecimento. 

“Ainda não sabemos ao certo o que pode contribuir, em geral, para a perda de volume ou espessura da massa cinzenta observada na ressonância magnética”, relata Gwenaëlle Douaud, neurocientista da Universidade de Oxford, que liderou o estudo.

Embora a eliminação sináptica, como mostrado no estudo de Samudyata, possa ser responsável por uma pequena porcentagem da alteração na massa cinzenta, diz Douaud, mais estudos combinando exames de imagem com seções de tecido são necessários para determinar os outros fatores que causam encolhimento cerebral.

A hiperatividade microglial pode causar outros tipos de problemas. O estudo em curso também revela que o padrão de genes ativados e desativados pela micróglia em organoides cerebrais após a infecção por Sars-CoV-2 reproduziu a atividade gênica observada em distúrbios neurodegenerativos. 

Isso pode explicar por que existe um risco três vezes maior de desenvolver condições neurológicas ou psiquiátricas dentro de seis meses após uma infecção por Covid-19 em comparação com pessoas que não foram infectadas. Em adultos com mais de 65 anos, o risco de desenvolver demência após uma infecção por Covid-19 é quase o dobro de outras infecções respiratórias.

No entanto, os cientistas alertam que são necessárias muito mais pesquisas para entender o efeito da infecção por Sars-CoV-2 no cérebro. Como os organoides se assemelham a células imaturas — como aquelas em estado fetal ou pós-natal — isso limita que os resultados sejam extrapolados para o caso de células cerebrais adultas maduras.

“Embora esses dados sejam empolgantes e indiquem um papel da micróglia propício ao processo inflamatório nos mecanismos da doença subjacentes à Covid longa, são necessários mais estudos para validar e desenvolver essas descobertas”, pondera Oliver Harschnitz, líder do grupo no Centro de Pesquisa em Neurogenômica do Instituto Human Technopole em Milão, na Itália.

Também não se sabe se a Covid longa tem efeitos irreversíveis no cérebro. Portanto, com a chegada do período de férias e aumento das atividades em áreas internas devido ao inverno nos Estados Unidos, Samudyata aconselha a adoção de medidas preventivas e a atualização do protocolo vacinal para minimizar reinfecções por Covid. Embora não esteja claro como o vírus exerce efeitos prejudiciais no cérebro, é evidente que causa danos.