Como microcoágulos podem ajudar a revelar mistérios da Covid longa?

Por mais de dois anos, os cientistas tentam entender por que milhões de pessoas em todo o mundo apresentam sintomas persistentes, apesar de se recuperarem da infecção por Covid-19. Eles propuseram várias hipóteses, incluindo a presença de microcoágulos – minúsculos coágulos sanguíneos que podem bloquear os capilares e potencialmente afetar o fluxo sanguíneo e de oxigênio.

Em um estudo de 2021, a fisiologista Etheresia Pretorius, da  Universidade de Stellenbosch, na África do Sul, e seus colegas foram os primeiros a sugerir que os microcoágulos podem estar ligados a essa condição debilitante chamada Covid longa. Em um estudo de acompanhamento, ela e seus colegas mostraram que a proteína spike SARS-CoV-2 desencadeia a formação de coágulos que o processo natural de eliminação deles pelo corpo parece não acontecer facilmente.

Essa descoberta levou alguns cientistas nos Estados Unidos, com orientação de Pretorius, a examinar microcoágulos em pessoas com Covid longa. Lisa McCorkell, corresponsável de uma pesquisa focada em pacientes com Covid longa, ficou emocionada quando ouviu a notícia no ano passado.

McCorkell sentiu grave falta de ar, fadiga extrema e confusão mental por vários meses após seus sintomas leves de Covid-19 em março de 2020, quando a pandemia começou. Em agosto daquele ano, quando ela começou a se sentir melhor, McCorkell fez uma aula de ginástica. Mas um dia depois, sua frequência cardíaca disparou, ela lutou para respirar e correu para a sala de emergência. “Isso me desequilibrou bastante emocionalmente”, lembra. “Antes da Covid, eu corria meias maratonas, então, foi uma mudança muito dramática.”

Em dezembro de 2020, a jovem de 28 anos finalmente aceitou o quanto estava doente e que sua doença não era temporária. No final de 2021, suas suspeitas foram confirmadas quando ela foi diagnosticada com síndrome de taquicardia ortostática postural (Pots, na sigla em inglês), uma condição documentada em vários pacientes com Covid longa que pode interromper a respiração e causar palpitações cardíacas e tontura ao se levantar. A Pots não tem cura, e alguns pacientes, incluindo McCorkell, controlam os sintomas aumentando a ingestão de líquidos e sal. Mas um ano após o diagnóstico ela ainda sofre de mal-estar pós-esforço, o que piora esses sintomas.

O que é frustrante para McCorkell e muitos outros pacientes com Covid longa é que o sangue e outros exames de rotina se mostram normais, apesar de sua condição debilitante. Em novembro de 2022, ela voou da Califórnia para Nova York, onde David Putrino, um cientista de reabilitação para pacientes com Covid no Mount Sinai Health System, e seus colaboradores estão coletando amostras de sangue para procurar microcoágulos. “Estamos muito adiantados”, diz Putrino. “Nós só testamos algumas dezenas de pessoas até agora.” Mas todas as amostras de pacientes com Covid longa, incluindo o de McCorkell, revelaram esses coágulos.

Quando ela viu pela primeira vez as imagens microscópicas de bolhas verdes fluorescentes revelando os microcoágulos, ela chorou de alívio. Para ela, a confirmação de que tem microcoágulos foi uma validação de sua doença, “principalmente depois de não ter feito um teste de PCR no início e ter sofrido pressão psicológica ao longo dos últimos anos”.

Embora alguns especialistas concordem que a hipótese dos microcoágulos é plausível, eles acham que pode ser apenas uma peça do longo quebra-cabeça da Covid. Mas eles querem ver mais pesquisas que demonstrem como esses coágulos contribuem para sintomas prolongados de Covid e se eliminá-los leva a melhores resultados de saúde.

Como os microcoágulos se formam 

Ao contrário dos coágulos sanguíneos que bloqueiam artérias ou veias, os microcoágulos ocorrem em pequenos vasos sanguíneos. Eles se formam quando uma proteína solúvel chamada fibrinogênio é exposta a moléculas causadoras de inflamação, que podem se ligar ao fibrinogênio e se agregar em bolhas pegajosas. “Eles não são capazes de entupir grandes vasos e não causam sintomas com risco de morte”, diz Putrino, mas observa: “Eles podem afetar significativamente a função dos órgãos”.

Pretorius e seus colegas estudam esses microcoágulos há mais de uma década e os observaram em pacientes com diabetes tipo 2, síndrome da fadiga crônica, Alzheimer e doença de Parkinson. Em um estudo preliminar de 2021, eles observaram a formação substancial de microcoágulos no sangue de pacientes com Covid aguda, bem como em pessoas com Covid longa, que apresentam sintomas persistentes por seis meses ou mais. “A principal diferença entre os microcoágulos que encontramos no diabetes e em outras condições é que eles se decompõem com bastante facilidade”, diz Pretorius. Os microcoágulos de pessoas com Covid são mais difíceis de desintegrar.

Presos dentro dos microcoágulos persistentes, sua equipe encontrou altos níveis de moléculas inflamatórias e uma proteína chamada alfa 2-antiplasmina, que impede sua degradação. Esses bloqueios em minúsculos vasos sanguíneos em todo o corpo podem impedir o fornecimento de oxigênio e nutrientes aos órgãos e tecidos, levando potencialmente a sintomas prolongados de Covid, como fadiga, dores musculares e confusão mental.

Mas o que está desencadeando a formação de microcoágulos? Pretorius e seus colegas acham que é a proteína spike SARS-CoV-2, que pode permanecer no sangue de pacientes com Covid por até um ano. Em um estudo de 2021, a equipe adicionou proteínas spike ao sangue saudável e conseguiu desencadear o desenvolvimento de microcoágulos. Eles também descobriram que, na presença da spike, os microcoágulos eram mais resistentes à fibrinólise – um processo natural que permite a remoção de coágulos. “Nossa crença é que a proteína spike se liga ao fibrinogênio saudável”, diz Pretorius. “Achamos que a interação talvez crie uma estrutura (microcoágulo) mais estreita e maior”.

Se esses microcoágulos persistirem por períodos prolongados, o corpo pode produzir autoanticorpos – proteínas que inadvertidamente atacam os próprios tecidos saudáveis ​​do corpo e causam distúrbios debilitantes. “São com esses indivíduos que estamos particularmente preocupados”, alerta Pretorius.

Como os cientistas detectam microcoágulos

A detecção de microcoágulos requer uma técnica de laboratório especializada chamada microscopia de fluorescência. “Você não pode simplesmente ir ao consultório médico e fazer o teste de microcoágulos”, explica a microbiologista Amy Proal, da organização sem fins lucrativos PolyBio Research Foundation e cofundadora da Long Covid Research Initiative.

O processo envolve tirar sangue e adicionar um agente fluorescente para ver os coágulos sob um microscópio de fluorescência. Não é uma ferramenta amplamente disponível em laboratórios de patologia geral.

Mas o que é desconhecido é a sensibilidade e especificidade desse método. “Se você tem 500 pacientes com Covid longa, esse teste é positivo 100% ou 20% das vezes”, destaca o hematologista Jeffery Laurence, do Weill Cornell Medical College, na cidade de Nova York, que não está envolvido nas pesquisas de Putrino ou Pretorius. 

Ele também aponta que estudos publicados sobre microcoágulos foram feitos em um pequeno número de pacientes com Covid longa, mas o trabalho futuro deve envolver o teste de amostras de sangue de muito mais pessoas, além da replicação da pesquisa em vários laboratórios. Putrino, em colaboração com o imunologista Akiko Iwasaki, da Universidade de Yale, planeja testar centenas de pacientes com Covid longa “porque não é possível dizer que todos eles têm microcoágulos”.

Por enquanto, Putrino e sua equipe estão vendo uma correlação entre o número de microcoágulos em uma lâmina de microscópio e a gravidade do comprometimento cognitivo de um paciente. Isso inclui sua capacidade de regular emoções, planejar e reunir soluções de longo prazo para problemas ou descobrir maneiras de lidar com situações em tempo real à medida que elas mudam. A equipe de pesquisa também está desenvolvendo uma medida objetiva para microcoágulos. “Ainda estamos em um estágio muito rudimentar”, pondera Putrino.

O hematologista Yazan Abou-Ismail, da Universidade de Utah, que não está associado à pesquisa de microcoágulos, mas considera a teoria plausível no contexto de Covid longa, também espera ver estudos que documentem o que está acontecendo dentro dos capilares e órgãos de pacientes com Covid longa e com microcoágulos. “Pode-se supor que os microcoágulos acabam obstruindo pequenos vasos sanguíneos”, diz ele, “mas não sabemos realmente se há uma obstrução real”.

Tratamento de microcoágulos

Enquanto os pesquisadores tentam determinar a prevalência de microcoágulos em pessoas com Covid longa e por que eles se formam, os pacientes estão sofrendo e desesperados por tratamentos.

Em um estudo de dezembro de 2021, que ainda não foi revisado por pares, Pretorius e sua equipe mostraram uma diminuição nos microcoágulos e ativação plaquetária reduzida – uma condição que acompanha a presença de microcoágulos – em 24 pacientes com Covid longa que receberam uma combinação de anticoagulante Apixiban e uma terapia antiplaquetária dupla por um mês. No entanto, eles estão revisando o estudo para incluir mais pacientes e medições de seus resultados de saúde após o tratamento. “Mas precisamos de ensaios clínicos para mostrar que as abordagens de anticoagulação e antiplaquetária têm eficácia”, diz Putrino. Ele também se pergunta se os coágulos em vasos sanguíneos pequenos podem precisar de anticoagulantes diferentes daqueles usados ​​contra grandes coágulos.

McCorkell, por outro lado, está experimentando suplementos enzimáticos vendidos sem receita, como serrapeptas e nattokinase, que parecem quebrar coágulos sanguíneos, mas não são aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA.

Como muitas outras pessoas com Covid longa, McCorkell está desapontado e irritado por não haver ensaios clínicos para testar o uso de tais suplementos e outras terapias off-label às quais alguns pacientes estão recorrendo. Muitos profissionais de saúde também são frequentemente incapazes de ajudar. Embora ela não tenha experimentado nenhum efeito colateral até agora, McCorkell conhece alguns indivíduos que tiveram episódios de náusea e vômito por tomar os mesmos suplementos. Pretorius e sua equipe planejam realizar um estudo para testar se esses suplementos são eficazes, mas até lá muitos pacientes estarão sozinhos.

“Dada a escala do problema e o quanto ele afeta a vida das pessoas, precisamos de uma situação de Operação Warp Speed”, diz McCorkell. “É frustrante que não estejamos mais adiantados.”