Da inflamação à depressão, a eletricidade está transformando a medicina

Sharon Laudisi, administradora de uma empresa de consultoria em energia verde, dirigia para encontrar um cliente no bairro do Brooklyn, em Nova York, em 2019, quando bateram na traseira do seu carro. Ela acabou no hospital, mas recebeu alta no dia seguinte, orientada a cuidar do braço machucado. Já em sua casa, ela foi ao banheiro e percebeu que não podia abotoar a calça. Seu polegar esquerdo não respondia nem tinha sensibilidade.

“Vi 15 médicos, todos me disseram: ‘Esqueça seu polegar. Não vai recuperar. Não vai dobrar. Precisa se adaptar'”, diz Laudisi. Mas para ela, a vida sem o uso do polegar significava uma luta para se vestir, segurar as chaves, abrir uma garrafa ou usar uma chapinha ou secador para pentear o cabelo. Em pouco tempo, ela recorreu ao uso de perucas.

Passado mais de um ano do acidente, um especialista em ortopedia lhe apresentou um ensaio clínico dos Instituto Feinstein de Pesquisa Médica, em Manhasset, no estado de Nova York, que poderia ajudá-la. Em novembro de 2020, Laudisi se reuniu com pesquisadores que explicaram que, em vez de usar drogas ou fisioterapia, eles poderiam curar seu polegar com eletricidade. “Eles não prometeram nada”, diz ela, mas pelo menos lhe deram esperança.

Avanços recentes em engenharia e biologia sugerem que a eletricidade poderia tratar condições como paralisia, depressão e doenças autoimunes. Os médicos demonstraram há décadas que é possível tratar alguns pacientes com epilepsia ou doença de Parkinson usando estimulação cerebral profunda (ECP), que consiste no implante cirúrgico de um eletrodo no cérebro para estimular eletricamente neurônios específicos. A novidade hoje é que há um repertório crescente de doenças que os cientistas acreditam que também podem responder à estimulação elétrica no corpo, ministrada tanto interna como externamente. 

A ideia de usar eletricidade para modular a atividade cerebral em doenças como a depressão severa ganhou novo impulso na década de 2010. “Chegou a um ponto de inflexão cerca de dez anos atrás”, diz Kevin Tracey, neurocirurgião e CEO do Instituto Feinstein de Pesquisa Médica. Mas logo que vários pequenos estudos mostraram resultados promissores, dois importantes ensaios clínicos de ECP para depressão severa não conseguiram demonstrar eficácia.

 Esses testes “deixam todo o ar sair da sala”, diz Sameer Sheth, neurocirurgião da Faculdade de Medicina Baylor, no Texas. “Foi uma grande desilusão.”

Depois de seis meses, o maior dos dois ensaios não inscreveu mais pacientes. Nenhum anúncio foi publicado na época, mas vários blogueiros divulgaram um furo jornalístico, informando que a empresa de equipamentos médicos St. Jude, patrocinadora do estudo, tinha interrompido a inscrição. No entanto, a Abbott, que havia comprado a St. Jude, concordou em continuar acompanhando os pacientes, que já tinham os eletrodos implantados cirurgicamente, para quaisquer efeitos adversos ou alterações de humor.

Levou-se até dois anos para que a metade dos pacientes com implantes experimentassem melhoras significativas em seus sintomas depressivos. Mas já era tarde demais; o ensaio tinha terminado.

Em 2020, os pesquisadores do Instituto Feinstein esperavam poder reativar o polegar de Laudisi, sem cirurgia, por meio de estimulação elétrica externa ao corpo. Eles criaram um adesivo do tamanho de um cartão de crédito, com cerca de 100 eletrodos, e o conectaram na superfície da pele de Laudisi, na parte de trás do pescoço. Isto estimulou os nervos que desciam pela medula espinhal e irradiavam para o polegar. No começo, a sensação se localizava em sua cabeça. “São espécies de vibrações ou pequenos alfinetes”, conta a paciente. Satisfeitos com o posicionamento e o efeito, os médicos agendaram consultas regulares para ela.

Uma vez por semana, durante oito semanas, visitou o laboratório por uma hora para realizar terapia bioelétrica, na qual os cientistas colocaram o adesivo de eletrodos em seu pescoço e enviaram sinais elétricos pela coluna.

 O tratamento começou a funcionar nas primeiras semanas, permitindo que Laudisi mexesse o polegar. Nove meses depois, ela se lembra que estava em sua consulta habitual no salão de beleza quando, de repente, sentiu a manicurista lixando a unha do polegar esquerdo. Seu polegar não é tão forte quanto antes do acidente, mas hoje ela pode usá-lo para abrir garrafas de refrigerante. Ela tem sensibilidade novamente.

“Não estou 100% recuperada, mas posso pegar as coisas”, relata, enquanto demonstra pela chamada de vídeo como ela desenrosca e aperta a tampa de uma garrafa de refrigerante. Laudisi considera o tratamento elétrico “um milagre moderno”.

Parkinson e epilepsia

A maneira em que a eletricidade modifica os neurônios e os ajuda a funcionar novamente parece variar para diferentes doenças. A doença de Parkinson ataca uma população específica de neurônios que produzem o neurotransmissor dopamina em uma pequena parte do cérebro chamada substância negra. 

À medida que esses neurônios morrem, a diminuição da dopamina provoca sintomas de Parkinson, como tremores. A inserção de um eletrodo nessa área para fornecer impulsos periódicos de eletricidade, como um marca-passo, pode estimular os neurônios restantes a liberar mais dopamina do que normalmente fariam para compensar a perda e ajudar a aliviar os sintomas.

No caso da epilepsia, os eletrodos podem ajudar a acalmar os neurônios hiperativos que iniciam as convulsões.

Mas quando se trata de outras doenças, os métodos não são tão simples. “Há uma série de mecanismos evoluindo”, explica Sheth, o neurocirurgião em Baylor. “E nós não os entendemos completamente.”

Sheth e seus colegas não estavam prontos para desistir da ideia de estimulação cerebral profunda para depressão depois de ouvir sobre os testes abortados em 2013. Como muitos cientistas, eles ainda acreditavam que o tratamento tinha potencial. Talvez uma das razões pelas quais esses ensaios não foram um sucesso universal foi porque “era uma única terapia aplicada a todos os pacientes. E, você sabe, a depressão não é uma questão de terapia única”, destaca.

Embora todos os pacientes com Parkinson tenham neurônios danificados na mesma área do cérebro, os pacientes com epilepsia são muito mais diversos. Antes de usar o tratamento para reduzir as convulsões, os cientistas devem aplicar eletrodos para mapear e registrar a atividade cerebral de cada paciente ao longo de vários dias para determinar a origem de suas convulsões. Só assim saberão onde modular a atividade elétrica.

Medicina de precisão para o cérebro

Sheth e sua equipe se perguntaram se poderiam usar uma técnica semelhante para identificar circuitos cerebrais desregulados em pacientes com depressão grave, e lançaram um ensaio clínico para descobri-los.

Quando a pandemia de Covid-19 estourou nos Estados Unidos, em março de 2020, Sheth e sua equipe estavam no hospital trabalhando com seu primeiro paciente do teste, um homem de 37 anos cuja depressão grave persistiu por anos e resistiu a uma variedade de tratamentos. Para identificar quais áreas do cérebro do homem estavam desencadeando a depressão, eles implantaram dez eletrodos em várias regiões previamente implicadas na doença. Em seguida, eles monitoraram e registraram os impulsos elétricos entre os neurônios por dez dias enquanto o mantinham no hospital.

“Esses registros realmente individualizaram nossa compreensão das redes de depressão daquele único paciente – redes que regulam o humor e os processos cognitivos afetivos para realmente aprofundar no que está errado”, explica Sheth. Em seguida, eles começaram a fornecer pulsos periódicos de eletricidade para duas regiões específicas do cérebro que acredita-se estarem envolvidas na regulação de sentimentos positivos e negativos: o subcaloso cingulado e o estriado ventral.

Nos primeiros dias de tratamento, os sintomas de depressão do homem se reduziram em mais de 50%. Após 22 semanas, os médicos disseram que a doença estava em remissão. Após 37 semanas, os cientistas reduziram a estimulação em 25% semanalmente, até zero, para ver se os sintomas mudavam. O paciente registrou um aumento constante da ansiedade e uma piora do humor. Quando os pesquisadores reativaram os eletrodos, seus sintomas se dissiparam mais uma vez, sugerindo que a estimulação contínua era responsável por seu humor melhorado e que, se continuasse, a depressão provavelmente permaneceria em remissão.

“Ele continua muito bem. Vive uma vida muito mais plena. Trabalha e suas relações sociais estão indo muito bem”, relata o neurocirurgião. No ano passado, ele visitou os alunos de doutorado de Sheth para auxiliar em uma palestra sobre depressão.

Desde esse primeiro relatório, a equipe de Sheth fez registros e implantou eletrodos terapêuticos em mais duas pessoas com depressão grave. “Estamos começando a ver que nossos dois primeiros pacientes têm, em geral, padrões ligeiramente diferentes que predizem as mudanças de humor”, explica o médico, acrescentando que ainda está analisando dados do terceiro paciente. “A medicina de precisão e a abordagem individualizada serão fundamentais, penso.”

Amplificar o sinal

Na década de 2010, Chad Bouton, engenheiro e pesquisador médico do Instituto Feinstein, estava experimentando eletrodos implantados no cérebro para ajudar pacientes paralisados ​​a recuperar o movimento. Mas em 2019, ele se perguntou se era possível usar eletricidade para ajudar os pacientes sem a necessidade de abrir o crânio.

 Na maioria dos casos de dor ou dormência nas extremidades após um acidente, o nervo ou a medula espinhal são parcialmente atingidos. Esse parecia ser o caso da lesão no polegar de Sharon Laudisi, o que significa que alguns sinais elétricos ainda são conduzidos do cérebro até a extremidade; mas não é suficiente para ativar a sensibilidade ou iniciar o movimento.

Bouton e sua equipe suspeitavam que, se pudessem fortalecer o sinal, poderiam ajudar o cérebro de Laudisi a se comunicar com o polegar novamente. Mas, para isso, eles precisavam mapear as conexões neuronais ainda existentes.

Para determinar o posicionamento ideal do adesivo no pescoço de Sharon, a equipe estimulou e moveu o adesivo repetidas vezes, até encontrar o ponto que permitia que o dispositivo se comunicasse apenas com a mão, e não enviasse sinais errantes a outras partes do seu corpo.

Estimular o adesivo no pescoço de Laudisi é como aumentar o volume de um alto-falante parcialmente bloqueado por um móvel. Assim que encontraram o local que maximizava os sinais para o polegar, Sharon passou a usar o eletrodo uma hora por semana durante de oito semanas.

Ao final desse período, Laudisi conseguiu gerar 715% mais força com o polegar. Hoje, seu dedo não é tão forte ou flexível como costumava ser, mas ela pode clicar em uma caneta, usar suas chaves e abotoar uma camisa. “Não tenho palavras para descrever quanto isto é impressionante”, comemora.

Bouton diz que ainda não pode estimar qual seria o custo de tal tratamento, se aprovado pela Admnistração de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA), responsável por aprovar medicamentos e terapias no país, mas acredita que “seria acessível e aberto para todos que pudessem se beneficiar dele”.

Estimulando o nervo vago

 Quando estava fazendo residência para ser cirurgião, Tracey, CEO do Instituto Feinstein, cuidava de uma criança na unidade de queimados de um hospital de Nova York. Ela morreu em seus braços. “Nós não sabíamos a causa da morte. Foi perturbador”, lembra. Mas depois, ao saber que ela morreu de sepse, ele decidiu dedicar sua futura pesquisa à esta condição.

Ele e sua equipe descobriram uma proteína, o fator de necrose tumoral (FNT), que eles acreditavam ser a causa da morte da criança. Os pesquisadores continuaram descrevendo o papel do FNT na promoção da inflamação para neutralizar patógenos invasores, como bactérias e vírus, e sua capacidade sinistra de atacar os próprios tecidos do corpo. 

A inflamação excessiva pode causar sepse, choque e até tempestade de citocina – o resultado de células imunes hiperativas que podem piorar doenças como o Covid-19, danificando os próprios tecidos que o sistema imunológico está tentando proteger e curar. Se você pode bloquear o FNT em um paciente com níveis perigosamente altos de citocinas, “você pode cortar o combustível da doença”, explica Tracey.

As descobertas de Tracey na década de 1980 levaram ao desenvolvimento de medicamentos para inibir a proteína FNT e reduzir a inflamação. Hoje, vários desses remédios, como Enbrel e Remicade, são utilizados ​​para tratar doenças autoimunes, onde o sistema imunológico de uma pessoa destrói seu próprio tecido saudável.

Mas essas drogas não funcionam para todos os pacientes. Então, Tracey pensou que poderia haver uma maneira melhor de combater a inflamação. Ele suspeitava que, como o sistema nervoso autônomo controla reflexivamente a pressão sanguínea, a digestão e outros processos, deve haver um reflexo que controla a inflamação. 

O cirurgião se concentrou no nervo vago, uma estrutura de cerca de 100 mil fibras nervosas que viajam do cérebro, ao longo de cada lado do pescoço, passando pelo coração, pulmões e tórax, indo até o intestino grosso.

“Descobrimos que a estimulação elétrica no nervo vago é como a linha de freio do seu carro. Ele impede que o sistema FNT, o sistema inflamatório, fique fora de controle”, revela Tracey. Estudos em animais mostraram que, se o nervo vago for cortado, a inflamação prejudicial pode aumentar, exacerbando as doenças autoimunes.

Ele e sua equipe desenvolveram um dispositivo implantável, com menos de uma polegada de comprimento, que fica dentro do pescoço, envolvendo o nervo vago para estimulá-lo, diminuindo assim a produção prejudicial de FNT. Os primeiros dispositivos eram conectados a baterias que seriam implantadas sob a clavícula de um paciente, mas as versões mais recentes têm aproximadamente o tamanho da unha do dedo mínimo e podem ser carregadas com um colar de metal uma vez por semana.

Os neurônios que compõem o nervo vago estão envolvidos em inúmeros processos, explica Tracey, mas o dispositivo atinge apenas aqueles que regulam o FNT porque são hipersensíveis em comparação com as células nervosas circundantes.

Existem centenas de ensaios clínicos listados em clinicaltrials.gov testando formas de estimulação do nervo vago para tratar condições, desde Covid-19 a dor crônica. Algumas aplicações têm mais respaldo científico do que outras, diz Tracey, citando a recuperação do derrame – para a qual um dispositivo do nervo vago já foi aprovado pela FDA – e o controle da inflamação.

Para outras indicações, ele enfatiza que os cientistas podem ainda não entender os mecanismos. Tracey também duvida daqueles que afirmam estimular o nervo por fora da pele, em vez de implantar um eletrodo. “Como você sabe o que está fazendo?”, questiona, enfatizando que os pesquisadores devem começar por identificar alvos específicos como o FNT antes de testar as terapias.

Eletricidade em todo lugar

Embora os cientistas muitas vezes pensem que a comunicação elétrica é somente entre os neurônios, Michael Levin, biólogo e cientista da computação do Instituto Wyss em Boston, destaca que todas as células do corpo se comunicam via eletricidade. 

Em suas membranas, as células têm canais que abrem e fecham, permitindo que íons carregados fluam para o interior e o exterior das células vizinhas, influenciando como elas crescem e trabalham juntas. Juntamente com os sinais moleculares, os gradientes elétricos entre as células ajudam a dizer ao feto em desenvolvimento que ele deve formar dois olhos, por exemplo, e a distância em que eles devem estar.

“Esse é realmente o futuro deste assunto, manipular esse fluxo natural de informações. Queremos ser capazes de programar isso utilizando os mesmos recursos que já utilizamos”, conta Levin.

Em vez de estimular células individuais, o biólogo está trabalhando para alterar a distribuição espacial de sinais eletrônicos em diferentes áreas do corpo para incentivar grupos de células a trabalharem juntos para curar ou regenerar. Ele compara sua estratégia com o software de programação para o hardware genético do corpo. Isso significa que os tratamentos bioelétricos podem ir muito além de estimular células individuais com eletrodos.

Em sapos, por exemplo, ele e sua equipe usaram análises computacionais para determinar o ambiente elétrico ideal para estimular a regeneração dos membros. Quando são girinos, esses animais podem regenerar o tecido perdido, mas à medida que amadurecem, perdem a maior parte dessa capacidade. 

A análise permitiu que ele escolhesse cinco drogas que abririam e fechariam os canais nas células para atingir o estado elétrico desejado. Depois de amputar o membro posterior do animal, eles criaram um biorreator vestível carregado com essas cinco drogas. Após apenas 24 horas de uso do reator, o membro do animal continuou a crescer  por 18 meses. O novo membro não foi totalmente regenerado, mas tinha pele, osso, vasos sanguíneos e nervos.

Levará algum tempo, explicou Levin, para os cientistas separarem os diferentes estados elétricos que orientam a atividade e o desenvolvimento das células humanas. Mas depois disso, ele acredita que não haverá obstáculos no caminho do progresso. Muitos medicamentos que poderiam ser usados ​​nessas terapias, como os do biorreator do sapo, já existem. Os cientistas só precisam saber como e quando combiná-los para construir os ambientes elétricos que o corpo pode precisar.

 A estimulação cerebral profunda e a estimulação do nervo vago são “boas aplicações” da medicina bioelétrica, diz Levin. "Eu só quero que as pessoas entendam que isso é a ponta do iceberg.”