Humanos não estão preparados para uma pandemia de infecções por fungos

Quando a fumante de longa data de 48 anos procurou Shmuel Shoham, especialista em doenças infecciosas do Hospital Johns Hopkins Medicine, em Maryland (EUA), ela estava preocupada com o câncer. A mulher, que havia recebido um transplante de fígado décadas antes, estava tossindo e perdendo peso há meses antes de procurar tratamento. 

O pneumologista de plantão fez uma biópsia em um dos nódulos que pontilham seus pulmões, temendo um tumor. Em vez disso, ele encontrou Aspergillus, um fungo comum – que ocorre em todos os lugares, desde pilhas de compostagem até tapetes e floriculturas locais.

“Eu me preocupo muito com fungos por causa do tipo de paciente que atendo”, diz Shoham, que trata pessoas com sistema imunológico comprometido que são particularmente vulneráveis ​​a micróbios oportunistas como fungos. Mas, ultimamente, os fungos têm surgido com mais frequência em ambientes clínicos. 

Na Índia, por exemplo, casos de lesões do trato respiratório, tratamentos com esteróides imunossupressores e diabetes descontrolada aumentaram em pacientes com Covid-19 que tiveram infecções fúngicas invasivas, frequentemente mortais, de mofo preto. Há ainda a Candida auris, uma infecção fúngica virulenta e transmitida pelo sangue que surgiu do nada para se tornar um importante patógeno humano – resistente a vários antifúngicos e que pode colonizar superfícies por meses.

“O que nos preocupa o tempo todo no mundo dos fungos é o potencial de eles causarem doenças humanas”, alerta Tom Chiller, médico epidemiologista e chefe do Ramo de Doenças Micóticas dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC, na sigla em inglês). “Há um monte de coisas lá fora que nem entendemos.”

Apenas cerca de 120 mil de aproximadamente cinco milhões de espécies de fungos foram identificadas – desse número, só algumas centenas são conhecidas por prejudicar os seres humanos. Ao mesmo tempo, mudanças no ambiente e no clima, bem como o uso excessivo de fungicidas na agricultura, ajudaram a criar um micróbio mais apto – capaz de escapar do arsenal limitado que os humanos possuem para combatê-lo.

Embora as bactérias resistentes a medicamentos, como o Staphylococcus aureus, resistente à meticilina, ou MRSA, tenham atraído mais atenção, Chiller espera destacar alguns desses holofotes também sobre os fungos. “Os fungos estão aqui – estamos vendo-os desenvolver resistência, e as pessoas estão morrendo por essas infecções resistentes.” 

Algumas estimativas postulam uma taxa de mortalidade por infecções fúngicas invasivas de até 50%, o que se traduz, globalmente, em 1,6 milhão de mortes e 7,2 bilhões de dólares em custos médicos por ano, embora esses números sejam provavelmente subestimados, devido aos contínuos desafios para diagnosticar com precisão os casos.

Mas por que o alerta agora, quando os fungos existem há muito tempo na periferia da medicina? De acordo com Chiller, vários fatores levaram os fungos à vanguarda – entre eles, a capacidade dos micróbios de evoluir rapidamente e o aumento de pressões seletivas que os forçam a se adaptar e uma população crescente de humanos suscetíveis.

O vasto mundo dos fungos

A velocidade com que os fungos evoluem pode ser surpreendente. Amelia Barber, microbiologista do Instituto Hans Knöll, na Alemanha, lembra o caso de um paciente com câncer, cuja infecção fúngica por Candida glabrata adquiriu resistência à equinocandina – uma das três principais classes de antifúngicos disponíveis – poucos dias após o tratamento. “Achamos que esse organismo era realmente parte de sua microflora e, ao dar medicamentos profiláticos para protegê-la, conseguiu se tornar resistente e se propagar”.

Quando Barber sequenciou geneticamente as amostras de fungos do paciente, retiradas com 12 dias de intervalo, ela notou que o fungo havia adquirido ambas as mutações anteriormente conhecidas por dotar a resistência à equinocandina, bem como outras novas mutações. Barber supõe que esses ajustes adicionais permitiram que o micróbio vivesse na corrente sanguínea depois de se espalhar da pele, onde normalmente reside.

“Nós levantamos a hipótese de que as mudanças ajudaram [o fungo] a lidar com um novo ambiente de nutrientes e também a se manter porque há muito fluxo no sangue em comparação com a pele.” Um efeito colateral infeliz? Isso também tornou o patógeno mais virulento – mais capaz de aderir às células do hospedeiro e liberar substâncias para evitar o sistema imunológico do corpo.

Essa virulência é o que torna as infecções fúngicas invasivas tão perigosas – ao contrário de variedades superficiais, como pé de atleta ou aftas. Fungos violentos excretam toxinas que destroem tecidos, dos quais podem se alimentar – semelhante à maneira como decompõem a matéria orgânica como parte do ciclo de nutrientes de um ecossistema. Assim como as bactérias, os fungos podem causar o desligamento de órgãos por meio da sepse, uma reação exagerada do sistema imunológico aos ataques microbianos. Ou podem formar bolas fúngicas que afetam os órgãos. A resistência só piora as coisas: as taxas de mortalidade são 25% mais altas quando um patógeno resistente a antifúngicos está envolvido.

A conexão fungicida

Os patógenos fúngicos representam uma proporção significativa – até 80% – de todas as doenças que afetam as plantas, destruindo um terço do rendimento global das culturas por ano. O mofo azul, por exemplo, que ataca principalmente maçãs e peras, pode se propagar rapidamente através dos frutos, começando com entalhes suaves na polpa e terminando com esporos verde-azulados espalhados pela superfície. 

Florestas em toda a Europa e América do Norte foram dizimadas pela doença do olmo holandês, um fungo espalhado com a ajuda de besouros. Ultrapassando o sistema vascular das árvores, a infecção as priva de água até que murchem e morram.

Mas o uso liberal de fungicidas – os equivalentes agrícolas de antifúngicos medicinais para pacientes – em resposta a essas ameaças teve consequências não intencionais.

A aplicação de uma classe de fungicida comum, os azóis, por exemplo, quadruplicou nos últimos 10 anos, diz Marin Brewer, patologista de plantas da Universidade da Geórgia. Análogo ao uso de antibióticos na pecuária, os produtores de fungicidas promovem seus produtos aos agricultores como forma de aumentar o rendimento das colheitas, o que leva ao uso excessivo. E como os fungicidas geralmente empregam estratégias semelhantes aos seus análogos farmacêuticos, quando os fungos se tornam imunes a um, eles também desenvolvem resistência a outros.

Embora essa ligação fosse suspeita há muito tempo, recentemente Brewer e sua colega, Michelle Momany, provaram isso testando amostras de Aspergillus fumigatus derivado de pacientes – um fungo que pode invadir os pulmões, formando bolas de fibras fúngicas emaranhadas e, a partir daí, se espalhar para outros órgãos como o cérebro ou os rins.

Esses fungos não só eram resistentes aos azóis, que são usados ​​tanto em hospitais quanto em campos, mas também a Quinona Fora dos Inibidores (QoI), fungicidas usados ​​apenas na agricultura. “Não há como um paciente ter uma amostra fúngica especificamente resistente a fungicidas agrícolas, a menos que esse isolado tenha passado algum tempo em um ambiente agrícola”, diz Momany, bióloga fúngica da Universidade da Geórgia.

Momany se interessou por fungos que eram pragas agrícolas, além de patogênicos para os seres humanos, durante um período sabático de pesquisa no Reino Unido. Lá, ela aprendeu sobre a crescente preocupação com a resistência a azol em pacientes com Aspergillus na Europa. Quando ela voltou para os EUA, assistiu a uma apresentação sobre os patógenos fúngicos resistentes aos azóis que afetam as melancias, feita por um dos alunos de Brewer.

“Foi quando percebemos que tínhamos essa interseção de patógenos fúngicos humanos e vegetais e resistência a azol”, diz Momany.

Da mesma forma, Johanna Rhodes, especialista em doenças infecciosas do Imperial College, em Londres, descobriu que amostras de Aspergillus fumigatus resistentes a azóis do ambiente eram geneticamente semelhantes às retiradas de pacientes – indicando que vieram de uma fonte comum.

Os cientistas ainda estão tentando entender a prevalência de tais casos. Mas um estudo descobriu que as infecções fúngicas resistentes a azol na Holanda aumentaram de 0% em 1997 para 9,5% em 2016.

Este é um grande problema, já que o desenvolvimento de novos medicamentos antifúngicos é um processo demorado e caro, ainda mais complicado pelo fato de humanos e fungos compartilharem muitos genes e processos biológicos. Então, o que é tóxico para os fungos também nos afeta, esclarece Momany. 

O desenvolvimento de drogas que matam fungos enquanto deixam o corpo humano intacto é um desafio, e muitos anos se passam entre a introdução de novos antifúngicos. Atualmente, existem apenas três classes principais de antifúngicos que podem ser usados ​​em pacientes e várias dezenas de fungicidas, explica Brewer.

Humanos e fungos

Aproveitando uma das poucas diferenças entre humanos e fungos, fungicidas como os azóis se ligam a uma enzima envolvida na montagem do ergosterol, uma molécula semelhante ao colesterol em humanos e um importante componente da membrana celular fúngica. Sem ele, a membrana se torna permeável e se desintegra, matando o micróbio.

Mas os fungos resistentes superam as drogas de alvo único, como os azóis, desenvolvendo uma estratégia dupla. Primeiro, eles alteram a forma da enzima-alvo para que a droga não a reconheça mais. Então, para uma boa medida, eles aumentam a produção da enzima para garantir que o ergosterol suficiente seja produzido e mantenha as células fúngicas intactas.

Uma tática mais geral que muitos fungos resistentes a medicamentos empregam é fabricar mais bombas de efluxo – proteínas de transporte incorporadas na membrana celular – que livram as células fúngicas de substâncias indesejadas, como metais pesados, poluentes e outros compostos tóxicos. É notavelmente eficaz, diz David Fitzpatrick, pesquisador de fungos da Universidade Maynooth, na Irlanda, “porque a droga entra e é bombeada de volta tão rapidamente que não tem tempo de agir na célula”.

Feito para adaptação

Embora a taxa de mutação por geração em fungos seja geralmente menor do que a de bactérias ou vírus, os fungos são adaptadores mestres. E eles têm duas ferramentas principais: um ciclo de vida curto e, em alguns casos, a capacidade de se reproduzir sexualmente e assexuadamente.

Gerações de fungos aumentam e diminuem em questão de horas, então, as mutações podem se acumular rapidamente. Mas para Brewer, são os fungos que podem se reproduzir sexualmente e assexuadamente que a assustam porque eles têm o maior potencial evolutivo. “Talvez a resistência a um fungicida se desenvolva em um indivíduo, e a resistência a outro fungicida se desenvolva em outro”, acredita Brewer. “Eles podem reunir essas resistências através da reprodução sexual, e então isso pode explodir” à medida que sua progênie se reproduz assexuadamente, espalhando esporos por toda parte.

“E uma vez que essa mutação está lá, o gene que a contém pode ser duplicado várias vezes”, amplificando a resistência do fungo, diz Fitzpatrick. Ou um fungo poderia herdar um cromossomo extra inteiro com múltiplas mutações que poderiam ajudá-lo a sobreviver em ambientes inóspitos.

Fungos e as mudanças climáticas

Os fungos podem estar evoluindo em resposta ao aquecimento do planeta, postula Arturo Casadevall, microbiologista e imunologista do Johns Hopkins. 

A maioria de nós não percebe que a temperatura do nosso corpo é um componente do nosso sistema de defesa microbiana. “Mas o fato de estarmos muito quentes em relação ao meio ambiente significa que muitos organismos simplesmente não podem crescer na temperatura do corpo humano”, diz Casadevall. Ele estima que mais de 90% das espécies de fungos não podem sobreviver a temperaturas próximas a 37ºC, preferindo uma faixa de 25ºC a 30ºC.

Com temperaturas mais quentes se tornando mais frequentes, no entanto, Casadevall teme que o equilíbrio esteja mudando. “Eu me preocupo com os organismos lá fora, carregados de fatores de virulência, que podem crescer a 34, 35ºC.” Agora pense nos dias realmente quentes que se tornaram mais comuns, aponta Casadevall. “Pense em lugares como o Texas, onde as temperaturas podem chegar a perto dos 40ºC – esses são seus eventos de seleção”, ou situações que impulsionam a proliferação de algumas características em detrimento de outras.

Ele afirma que Candida auris é o primeiro exemplo de um patógeno fúngico anteriormente desconhecido a surgir como resultado direto das mudanças climáticas. A partir de 2012, a Candida auris se materializou quase simultaneamente em três continentes – pronta para resistir a ataques antifúngicos e invadir suas vítimas. “Esse organismo estava lá fora, já resistente a drogas, quando adquiriu a capacidade de sobreviver em temperaturas mais altas”, conta o especialista.

O mecanismo dessa adaptação ao calor é desconhecido no momento, e é objeto de estudos em andamento. Mas Rhodes acha que não vai depender de uma única ou mesmo de um punhado de mutações. “Vai envolver mudanças mais maciças”, diz ela, variando de edições a genes, ajustes nos níveis de proteína e mudanças nas estratégias metabólicas.

Patógenos fúngicos: próximos passos

Por enquanto, os patógenos fúngicos permanecem oportunistas – seu perigo em grande parte confinado às populações vulneráveis, incluindo os imunocomprometidos e os idosos.

“Mas os fungos estão em constante evolução para explorar novos nichos”, alerta Rhodes, e seu caminho pode ser difícil de prever. “Um patógeno pode aparecer e dizer: 'Sabe de uma coisa, eu vou acabar com essa população de pessoas aparentemente saudáveis.'”

A ameaça de patógenos fúngicos tem sido historicamente subestimada. Mas Chiller aprecia o desafio de lidar com uma ameaça até então discreta. Ainda na faculdade de medicina, ele trabalhou por dois anos em um hospital no Paraguai – ajudando a diagnosticar pacientes com doenças parasitárias e malária, e entregando vacinas às aldeias a cavalo. “Gosto de ser o azarão e tentar fazer coisas que são desafiadoras porque, em última análise, estamos salvando vidas e ajudando pessoas.”

Então, diante da incerteza, quais devem ser nossos próximos passos?

Uma melhor vigilância, que ajudaria no controle da transmissão, deve estar no topo da lista, aconselha Rhodes. Os médicos devem ser capazes de contribuir e acessar facilmente informações para fazer diagnósticos mais rápidos e elaborar planos de tratamento direcionados.

Chiller concorda, acrescentando que o campo também precisa de financiamento adicional e melhor capacidade laboratorial para isolar e testar patógenos fúngicos. Em 2018, como primeiro passo, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA estabeleceram a rede de laboratórios de resistência antimicrobiana, com o objetivo de conectar recursos de saúde locais e nacionais para identificar e conter surtos multirresistentes – sejam eles bacterianos, virais ou fúngico. “Eles estão começando a testar Candida auris e Aspergillus resistentes; e à medida que esses números chegarem, isso nos dará uma ideia melhor sobre a carga [da doença]”, prevê Chiller.

Enquanto isso, as pesquisas sobre alternativas e adjuvantes aos antifúngicos estão em ritmo acelerado. Por exemplo, várias vacinas fúngicas estão atualmente em ensaios clínicos. E Fitzpatrick e colegas desenvolveram recentemente um teste de diagnóstico usando um anticorpo monoclonal que, como os agora familiares testes de Covid-19, reconhece uma proteína em Aspergillus e fornece um resultado rápido.

Os fungos estão ao nosso redor e desempenham um papel vital no ecossistema do nosso planeta – portanto, a coexistência, e não a erradicação, é o objetivo. Devemos abordar o uso de fungicidas de forma mais ponderada, diz Brewer. “Use-os apenas quando precisar deles e use-os de forma eficaz”, em vez de pulverizá-los indiscriminadamente. 

Aqui, a rápida aquisição de resistência ao azol em Aspergillus, na Holanda, serve como um alerta. “O Aspergillus nem é um patógeno de plantas – é apenas onipresente no solo”, diz Momany. Mas como estava no ambiente quando as plantações e flores foram pulverizadas com azol, o patógeno rapidamente desenvolveu resistência a ele.

Infelizmente, a história parece prestes a se repetir. Os pesquisadores comemoraram quando o Olorofim, parte de uma nova e promissora classe de antifúngicos que está em desenvolvimento nos últimos 15 anos, finalmente ficou disponível para os pacientes. 

Muitos ficaram consternados ao descobrir que um fungicida com um mecanismo de ação semelhante acaba de ser aprovado pela EPA para uso agrícola em amêndoas e outras plantas. Claramente, abrir linhas de diálogo entre as diferentes comunidades, todas com suas próprias preocupações, é crucial.

“Nos CDC, estamos trabalhando para ter essas conversas e pensar nos riscos para a saúde humana”, levando em conta a importância dos fungicidas para nosso suprimento global de alimentos, diz Chiller. Brewer está igualmente perturbado com a notícia: “É preocupante para muitas pessoas agora que, depois de todo esse problema com os medicamentos azólicos, isso possa acontecer novamente”.