Como forçar uma célula do câncer a se autodestruir? Cientistas investigam uma proteína-chave do corpo
Uma imagem micrográfica tridimensional colorida de uma célula de melanoma. Pesquisas recentes demonstraram que, ao inibir a proteína supressora da ferroptose 1 (FSP1), as células de melanoma metastático em camundongos se tornaram mais suscetíveis à morte celular.
Os cientistas podem ter encontrado um novo alvo para ajudar a retardar a propagação do câncer: uma proteína capaz de ser manipulada para fazer com que as células cancerosas se autodestruam.
Dois novos artigos publicados na revista científica “Nature” mostram que os pesquisadores estão se concentrando na proteína supressora da ferroptose 1 (FSP1), uma enzima que fornece uma das defesas mais fortes do nosso corpo contra um tipo específico de morte celular que destrói a célula de dentro para fora. Desarmar essa enzima torna as células mais propensas a morrer — e, se desarmada em células cancerosas, isso pode impedir que os tumores cresçam tão rapidamente.
As equipes de pesquisa, uma liderada pela Universidade de Harvard e outra pela Universidade de Nova York, ambas nos Estados Unidos, descobriram que, quando bloquearam a FSP1 nos gânglios linfáticos e tumores pulmonares em camundongos vivos com câncer, esses tumores cresceram a uma taxa significativamente mais lenta em comparação com os controles.
Entender como desencadear esse processo de autodestruição nas células cancerosas — conhecido como ferroptose — é um caminho que os pesquisadores acreditam que pode eventualmente levar a novos tratamentos contra o câncer.
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A imagem mostra células cancerosas em crescimento (em roxo) rodeadas por células saudáveis (em rosa) e ilustra um tumor primário que se espalha para outras partes do corpo através do sistema circulatório.
“Se conseguirmos intervir numa fase inicial, a esperança é que possamos potencialmente impedir que o câncer se espalhe para além do [tumor inicial]”, afirma Jessalyn Ubellacker, professora assistente de metabolismo molecular na Universidade de Harvard e autora principal do artigo da Harvard. O tumor cancerígeno original em si é menos perigoso — e muito mais simples de tratar — do que quando se espalha para outros órgãos vitais.
Adil Daud, diretor de pesquisa clínica sobre melanoma da Universidade da Califórnia, na cidade de São Francisco, e não participou de nenhum dos estudos, afirma que o estudo sobre os gânglios linfáticos “constrói um bom argumento” sobre a inibição da FSP1 em contextos específicos.
No entanto, os modelos em camundongos e os tumores nestes mesmo camundongos diferem da forma como as pessoas reais desenvolvem câncer. “O que ainda não sabemos sobre esse mecanismo é quão eficaz ou válido ele é em seres humanos”, afirma Daud.
Com a chegada do Dia Mundial de Combate ao Câncer, uma data impulsionada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) celebrada anualmente em 4 de fevereiro, a National Geographic explica o que se sabe até agora.
“Se conseguirmos intervir numa fase inicial, a esperança é que possamos potencialmente impedir que o câncer se espalhe.”
Conheça a proteína FSP1 e como ela funciona no corpo
Especialistas em câncer já haviam pesquisado a morte celular bloqueando uma enzima diferente, como a glutationa peroxidase 4 (GPX4). Várias enzimas trabalham juntas para proteger a célula contra a degradação, mas acreditava-se que a GPX4 era a “guardiã” da célula e sua linha de defesa mais forte.
No entanto, o trabalho anterior de Ubellacker descobriu que, quando se tratava do melanoma, um tipo agressivo de câncer de pele nos gânglios linfáticos, desativar a GPX4 não era suficiente para matar o melanoma.
Acontece que a enzima FSP1 desempenha um papel mais importante na proteção das células. “O ambiente dos gânglios linfáticos é muito acolhedor e hospitaleiro para as células do melanoma”, afirma Ubellacker.
No novo estudo, Ubellacker e sua equipe testaram o que aconteceria se bloqueassem a enzima FSP1, injetando inibidores em tumores de camundongos por duas semanas. Em comparação com os camundongos que receberam tratamento de controle, os tumores nas cobaias que receberam os inibidores da FSP1 foram, em média, cerca de 35% menores em volume.
Os estudos da Harvard e da Universidade de Nova York são um dos primeiros em que laboratórios utilizaram essas terapias e as testaram em camundongos vivos com câncer, o que é “um grande salto à frente”, diz Ubellacker.
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“Os pesquisadores também descobriram que a desativação da FSP1 funcionava em vários tipos de câncer de pulmão.”
O que o estudo descobriu nos testes sobre câncer de pulmão
Enquanto isso, pesquisadores do laboratório Papagiannakopoulos (PapaG), da Universidade de Nova York, embarcaram em um estudo semelhante, testando inibidores da FSP1 em modelos de camundongos geneticamente modificados que tinham câncer de pulmão.
Assim como no estudo de Harvard, a equipe de pesquisa descobriu que o bloqueio do FSP1 retardava o crescimento do tumor. Após cerca de três semanas, o volume médio do tumor dos ratos do grupo de controle era superior a 750 milímetros cúbicos, enquanto o volume médio do tumor dos ratos que receberam o inibidor do FSP1 era inferior a 500 milímetros cúbicos.
Além disso, os ratos com câncer de pulmão que receberam o inibidor do FSP1 viveram alguns dias a mais do que os ratos do grupo de controle. “É uma diferença modesta”, diz Daud. Isso sugere que “há muitas outras vias em ação aqui, embora a FSP1 seja uma delas”.
Os pesquisadores também descobriram que a desativação da FSP1 funcionava em vários tipos de câncer de pulmão. Daud ficou impressionado com isso. As terapias atuais costumam ser direcionadas especificamente a uma mutação do câncer de pulmão, mas os inibidores da FSP1 podem ser um tratamento mais geralmente aplicável.
Assim como a equipe de Harvard, a equipe PapaG provou independentemente que a FSP1 é uma via importante para prevenir a morte celular. Eles examinaram dados clínicos de pacientes humanos e descobriram que a enzima era mais proeminente à medida que o câncer progredia. Quanto mais enzima FSP1 um paciente tinha, pior era a sobrevida, talvez sugerindo que a FSP1 realmente permitia que as células cancerosas sobrevivessem.
“Fiquei muito animado ao saber que outro grupo obteve resultados complementares em um modelo diferente”, diz Ubellacker sobre os resultados do laboratório PapaG. Embora ainda seja cedo para tirar conclusões, os artigos juntos apresentam evidências mais sólidas de que as terapias de bloqueio enzimático podem funcionar.
Os próximos passos da proteína que pode fazer as células cancerosas se destruírem
Esta nova pesquisa é apenas o começo. “Para que o próximo passo aconteça, precisamos entender quais tumores e contextos seriam os melhores para tratar com essas pequenas moléculas [inibidoras]”, diz Ubellacker. Outros tipos de tumores que podem se beneficiar ainda precisam ser explorados.
Os inibidores de FSP1 também podem ser uma opção muito mais segura do que inibir a GPX4, como os pesquisadores tentaram no passado. As terapias existentes com GPX4 têm alta toxicidade, e a perda de GPX4 é tóxica para as células T — os glóbulos brancos do corpo que combatem infecções e câncer — e pode, na verdade, prejudicar as tentativas do sistema imunológico de combater o câncer, afirma o estudo sobre câncer de pulmão.
“Estou otimista e prevejo que isso se traduzirá em benefícios terapêuticos reais”, diz Ubellacker.
