Covid-19: o que é o efeito rebote e por que é tão difícil enfrentá-lo?

Quando Anthony Fauci anunciou em junho que havia experimentado um caso de 'rebote' de Covid-19 – testando positivo poucos dias após um resultado negativo – muitos norte-americanos ficaram chocados que isso pudesse acontecer. Mas nas semanas seguintes, um número crescente de pessoas sofreu rebote de Covid, incluindo o presidente dos Estados Unidos, Joe Biden.

“É difícil ignorar as evidências anedóticas de repercussões espalhadas pela mídia social e de massa”, conta Katelyn Jetelina, epidemiologista da Escola de Saúde Pública da Universidade do Texas, que escreve o popular blog Your Local Epidemiologist.

Um rebote ocorre quando uma pessoa testa positivo para Covid-19 ou sofre uma recorrência dos sintomas entre dois e oito dias após se recuperar da infecção inicial e testar negativo, de acordo com um alerta de saúde para médicos emitido pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC, na sigla em inglês), em maio. Em muitos casos, o rebote está acontecendo em pessoas que tomam um medicamento antiviral, recomendado para indivíduos com alto risco de progredir para uma forma grave de Covid-19, que acabam no hospital ou podem morrer por causa da infecção.

Esses são os fatos conhecidos. Todo o resto sobre o rebote está atualmente sujeito a especulação.

“Há muita coisa que não sabemos agora”, diz Jetelina. “Não sabemos com que frequência isso está acontecendo e nem o que está causando isso.” E embora o fenômeno esteja frequentemente ligado a antivirais, mais de um fator pode estar envolvido.

Com que frequência os pacientes com Covid-19 estão tendo o rebote? 

Um teste clínico oficial da Pfizer para seu antiviral Paxlovid ocorreu quando a variante Delta era predominante nos EUA. Esse estudo relatou que menos de 2% das pessoas que tomaram a medicação – que envolve duas pílulas tomadas duas vezes ao dia, por cinco dias – experimentaram o rebote. Mas os médicos que prescreveram Paxlovid nos últimos meses dizem que esse número agora pode ser maior.

Scott Roberts, médico de doenças infecciosas do hospital da Faculdade de Medicina de Yale, em Connecticut, EUA, diz que essa contagem pode chegar a 5%. Isso acompanha um estudo publicado on-line, mas ainda não revisado por pares, no qual pesquisadores da Universidade Case Western Reserve, em Ohio, EUA, avaliaram casos de rebote após usos de Paxlovid e Lagevrio – o antiviral da Merck genericamente conhecido como molnupiravir – entre janeiro e junho de 2022.

Paxlovid é o antiviral mais amplamente utilizado, com três milhões de prescrições administradas desde sua autorização de emergência pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA, na sigla em inglês) dos EUA, em dezembro passado. Em contraste, houve menos de meio milhão de prescrições para Lagevrio.

Na pesquisa da Case Western, cerca de 3,5% dos consumidores de Paxlovid tiveram efeito rebote após sete dias; para aqueles que tomam Lagevrio, o número foi próximo a 6%.

Com a última variante da Omicron, BA.5, dominante nos EUA desde o início de julho, alguns médicos acham que os números atuais de efeito rebote continuarão aumentando. Aftab Khan, um médico de medicina interna em Davenport, Flórida, diz que cerca de um quarto de seus pacientes idosos com Paxlovid passaram por isso, e ele espera um aumento de casos porque essa subvariante é ainda melhor em evitar anticorpos.

O rebote está ligado ao tratamento antiviral? 

Embora a taxa de rebotes pareça ser maior naqueles que tomam medicamentos antivirais, não há dados suficientes para dizer definitivamente que existe uma ligação entre os dois.

No estudo da Pfizer com o Paxlovid, os pacientes que tomaram placebos se recuperaram em taxas semelhantes aos que receberam a droga. Os CDC afirmam que um breve retorno dos sintomas “pode ​​fazer parte do histórico” da Covid-19 em algumas pessoas, tenham recebido ou não um antiviral. Por esse motivo, os CDC chamam o fenômeno de rebote de Covid-19, e não rebote de Paxlovid.

Mas Roberts, de Yale, diz que, embora os sintomas reaparecessem em alguns casos antes que os antivirais fossem autorizados, isso era muito raro.

O que gera o rebote de Covid-19 é outro problema que ainda não está claro. De acordo com Jetelina, é possível que o medicamento não elimine suficientemente o vírus em algumas pessoas, então, uma vez que o paciente pare de tomá-lo após o quinto dia, o vírus pode começar a se multiplicar novamente.

Também pode ser que o rebote aconteça quando o tratamento é iniciado muito cedo; as recomendações atuais exigem o início o mais rápido possível, idealmente nos primeiros cinco dias, mas isso pode não dar tempo ao sistema imunológico para montar uma resposta completa. Também é possível que algumas pessoas tenham sido reinfectadas após o término da doença, embora isso não explique os casos de rebote em pessoas que não tiveram nenhuma exposição adicional após a recuperação.

De acordo com o porta-voz da Pfizer, Kit Longley, a recuperação não é causada pelo vírus se tornar resistente ao Paxlovid, embora ele observe que a empresa continua monitorando os dados. Em um relatório publicado on-line em junho, mas ainda não publicado em uma revista científica, os pesquisadores da Pfizer descrevem detalhes de seu estudo original, no qual o rebote não estava ligado a nenhuma mutação que ocorre no vírus em pessoas que tomam o medicamento.

Isso é consistente com a pesquisa publicada em junho por uma equipe da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia, em San Diego. Essa equipe realizou testes detalhados de sensibilidade antiviral e anticorpos neutralizantes em um único paciente em recuperação. Eles concluíram que a piora no quadro não foi causada por resistência ao medicamento ou por imunidade prejudicada, mas provavelmente porque o vírus não foi exposto suficientemente ao medicamento.

Quem está em maior risco de ter o rebote e o que deve ser feito?

Quem pode se recuperar – e o que deve ser feito a respeito – também são questões em aberto.

Na pesquisa da Case Western, pessoas com condições médicas mais graves, como receptores de transplantes de órgãos, pacientes que tomam medicamentos imunossupressores, aqueles com comorbidades como doenças cardíacas ou diabetes e usuários de tabaco eram mais propensos ao rebote de Covid-19. Este também é o grupo com maior probabilidade de colher os benefícios de tomar um antiviral.

O antiviral também parece ser especialmente importante para indivíduos de alto risco com mais de 65 anos, de acordo com um estudo israelense com mais de 2 mil pessoas que ainda não foi revisado por outros cientistas. As pessoas nessa faixa etária tratadas com terapia antiviral eram 67% menos propensas a serem hospitalizadas e 81% menos propensas a morrer do que aquelas que não tomavam o medicamento, fato não constatado em participantes mais jovens do estudo.

Se alguém experimentar o rebote, os CDC dizem que o caso deve ser tratado como infeccioso e começar outra rodada de isolamento de cinco dias, seguido por cinco dias utilizando máscara. No entanto, a agência admite que ninguém sabe ainda se a infecciosidade de uma pessoa durante o rebote difere daquela durante a infecção inicial.

Alguns médicos dizem que os pacientes com o efeito rebote podem deixar suas casas assim que um teste de antígeno voltar a dar negativo. Mas Roberts, de Yale, acha imprudente encerrar o isolamento mais cedo, independentemente dos resultados dos testes. “Erros de teste são frequentes, e a menor sensibilidade dos testes rápidos de antígeno me preocupa, no caso de alguém sair do isolamento antes do tempo previsto”, destaca.

Felizmente, a maioria dos casos de rebote foi leve. A recuperação levou à hospitalização em menos de um por cento dos casos, de acordo com um estudo dos CDC publicado em junho. Isso faz sentido, diz Roberts, “já que o vírus está começando em uma quantidade menor, e o curso inicial do medicamento deu tempo para a imunidade se desenvolver”.

Alguns médicos estão prescrevendo uma segunda rodada de Paxlovid – algo que aconteceu com Fauci –, mas ainda não há evidências para apoiar essa medida. Longley, da Pfizer, conta que a empresa está atualmente trabalhando com a FDA dos EUA para finalizar um protocolo de estudo avaliando se isso é benéfico.

Também é possível que um período mais longo da medicação antiviral inicial, como sete ou 10 dias em vez de cinco, possa ser mais eficaz no bloqueio da replicação da subvariante BA.5 Omicron, que gera cargas virais mais altas do que suas antecessoras, pondera Jill Weatherhead, especialista em doenças infecciosas da Faculdade de Medicina de Baylor, no Texas, EUA. Ela observa, porém, que tal protocolo precisaria ser estudado antes que os médicos pudessem começar a prescrevê-lo.

As incertezas em torno do rebote não devem impedir que as pessoas que poderiam se beneficiar dos antivirais os tomem, insiste Roberts, embora alguns pacientes tenham dito a ele que querem evitar o medicamento por esse motivo.

“Esta é uma estratégia perigosa e equivocada”, acredita. O objetivo de um antiviral é evitar hospitalização e morte, não impedir que alguém precise se isolar por mais tempo.