Novos medicamentos contra a obesidade estão chegando. Será que eles podem mudar o cenário atual?

A recente aprovação nos Estados Unidos de outro medicamento contra a obesidade, o Zepbound, amplia as opções de remédios para controle de peso, mas ele vem com os mesmos desafios de custo e acesso que afetam outros medicamentos para perda de peso de sua classe.

Os medicamentos para controle de peso dessa classe são agonistas ou mímicos dos hormônios intestinais naturais que afetam o metabolismo do corpo e os sinais de fome no cérebro. No entanto, os medicamentos atualmente aprovados, versões sintéticas desses hormônios, são moléculas grandes, cuja fabricação é cara e demorada, o que significa preços altos para os consumidores e escassez crescente de medicamentos. 

Além disso, a maioria desses medicamentos são injeções, em vez de pílulas orais, e geralmente exigem refrigeração para armazenamento. Com mais de quatro em cada dez norte-americanos – e quase 2 bilhões de pessoas em todo o mundo – afetados pela obesidade, a promessa desses novos medicamentos para tratar a doença crônica que mais cresce no mundo têm se chocado com a realidade de seus problemas de custo e acesso.

Além da fabricação complexa, o pequeno número de medicamentos para obesidade no mercado significou menos concorrência, aumentando os preços para os consumidores. Isso é um problema, pois muitos planos de saúde privados ainda não cobrem medicamentos para obesidade. Embora os pesquisadores estejam desenvolvendo versões orais desses medicamentos – incluindo versões mais baratas e mais rápidas de fabricar e distribuir – elas ainda não estão prontas para serem analisadas pelo FDA (U.S. Food and Drug Administration), e os remédios orais existentes não são tão eficazes quanto as injeções.

"O grande problema é o fato de que, no momento, não apenas os medicamentos são caros, mas também é difícil levar as injeções aos locais onde as pessoas podem precisar delas", explica Ali Zentner, médico de controle de peso e diretor médico da Revolution Medical Clinic em Vancouver, no Canadá. "E nos Estados Unidos, por exemplo, a equidade depende da sua renda e do seu seguro saúde, não importa realmente onde você está."

No entanto, cerca de meia dúzia de candidatos dessa mesma classe de medicamentos estão passando por testes clínicos e, como vários deles estão no caminho certo para serem submetidos à FDA nos próximos anos, os especialistas esperam que eles finalmente comecem a expandir o acesso para que o mundo possa começar a progredir no combate à epidemia de obesidade.

Um medicamento em desenvolvimento que vem chamando a atenção é o orforglipron, um medicamento semelhante aos agonistas já aprovados, mas que é uma molécula menor, o que torna sua produção mais fácil e barata. Também é um comprimido oral, e não uma injeção, que não é tão sensível à temperatura de armazenamento quanto os medicamentos injetáveis. Embora esteja apenas entrando na fase 3 dos estudos, a eficácia observada com o orforglipron em um estudo de fase 2 sugere que uma opção mais acessível não está fora de alcance.

Os remédios existentes estão "em uma forma que podemos usar facilmente, mas não podemos fazer um injetável com tanta facilidade", diz Sean Wharton, professor adjunto da McMaster University, no Canadá, e diretor médico da Wharton Medical Clinic, que está liderando a pesquisa sobre o orforglipron. "Ter algo que você precisa tomar toda semana para os bilhões de pessoas em todo o planeta que vivem com obesidade significa que você precisa de um produto que possa chegar lá, que possa ser produzido em massa e depois distribuído de forma adequada."

Uma coleção confusa de medicamentos para perda de peso

O ritmo acelerado de aprovações para essa nova classe de medicamentos contra obesidade levou a uma lista vertiginosa de nomes que pode ser difícil de rastrear.

Um dos principais motivos da confusão é que a FDA aprova o mesmo medicamento químico para diferentes condições, e as empresas dão nomes de marcas diferentes ao medicamento com base na condição que ele trata.

Muitas pessoas já ouviram falar do Ozempic, o nome comercial do semaglutide, que é aprovado para o diabetes tipo 2. Esse mesmo composto, a semaglutide, também é aprovado para tratar a obesidade e tem o nome comercial de Wegovy.

Outro medicamento importante dessa classe é a tirzepatide, aprovada para diabetes tipo 2 como Mounjaro e para obesidade como Zepbound.

A aprovação do Zepbound no mês passado ocorreu depois que estudos clínicos mostraram que pessoas com obesidade perderam até 21% do peso corporal com a dose mais alta.

Com o ritmo dessas aprovações igualado apenas pela demanda por eles, o que não acompanhou foi o acesso a esses medicamentos, principalmente devido à escassez de medicamentos e ao seu custo.

Uma nova classe de medicamentos

O Ozempic não foi o primeiro dessa nova classe de medicamentos a chegar ao mercado, mas foi o primeiro a se tornar um nome conhecido, pois as celebridades compartilharam nas mídias sociais o sucesso de sua perda de peso com seu uso. Foi também o medicamento mais eficaz de seu tipo quando foi aprovado como Wegovy para obesidade em 2021.

Mas todos esses remédios, chamados agonistas do GLP-1, são medicamentos injetáveis que imitam os efeitos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), um hormônio intestinal que estimula a liberação de insulina. E ao longo da quase década desde que o primeiro agonista do GLP-1 foi aprovado para obesidade em 2014, os cientistas aprenderam o suficiente para começar a expandir suas pesquisas para incluir outros hormônios intestinais.

"Essa é uma ciência nova, e isso vem de alguém que está nesse campo há mais de 40 anos", diz Robert Kushner, endocrinologista da Feinberg School of Medicine da Northwestern University, em Chicago, nos Estados Unidos, que presta consultoria para algumas das empresas que desenvolvem esses medicamentos. "À medida que começamos a aproveitar o poder desses hormônios intestinais e pancreáticos individualmente e como combinações, estamos realmente aprendendo ao longo do caminho."

Embora esses novos medicamentos definitivamente tenham efeitos colaterais – alguns dos quais podem ser graves – eles são biologicamente completamente distintos do legado menos estelar dos medicamentos anteriores para perda de peso.

"Estamos agora, pela primeira vez, entendendo que, em parte, a porta de entrada para regular o apetite e tratar a desregulação do apetite é por meio desses hormônios intestinais", acrescenta Kushner.

O Zepbound é o primeiro medicamento contra a obesidade que explora mais de um hormônio intestinal: ele imita o GLP-1 e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), outro hormônio envolvido no metabolismo que desempenha um papel na obesidade. Mas o GLP-1 e o GIP são apenas dois das dezenas de hormônios intestinais que afetam a digestão e outros processos metabólicos.

À medida que os cientistas aprendem mais sobre as funções de outros hormônios intestinais, eles estão testando medicamentos que também os imitam. Muitos dos medicamentos mais recentes que estão sendo lançados imitam dois ou três hormônios intestinais, como o GLP-1, o GIP e o glucagon.

Na medicina, geralmente acontece que um ou dois agentes de uma determinada classe de medicamentos são desenvolvidos e, em seguida, a classe se abre mais, diz Zentner. "Estamos no precipício", agora que os pesquisadores entendem a biologia desses vários hormônios, diz ela. "Deciframos o código do GLP, do GIP, do glucagon" e de outros hormônios intestinais, portanto, agora os cientistas estão testando o que acontece quando combinam várias versões sintéticas em um único medicamento.

Como os novos medicamentos funcionam

Esses medicamentos atuam de várias maneiras que afetam o metabolismo e o consumo e gasto de energia. Ao estimular a liberação de insulina após a ingestão de alimentos, eles ajudam a reduzir a glicose circulante no sangue e a resistência à insulina.

Eles também retardam a digestão e o esvaziamento do estômago para que as pessoas se sintam saciadas por mais tempo. Estimulam a queima de células de gordura e reduzem a gordura no fígado.

Por fim, o mais importante é que elas também enviam sinais de saciedade ao cérebro, informando-o não apenas que não precisa de mais calorias, mas também que não quer mais calorias.

"Penso na obesidade como um distúrbio multifatorial em que a genética, o ambiente, o desenvolvimento e o comportamento desempenham um papel na probabilidade de uma pessoa ter a doença, mas o órgão mais importante que regula o peso é o cérebro", diz Fatima Cody Stanford, professora associada de medicina e especialista em medicina da obesidade para adultos e crianças na Harvard Medical School.

Isso ocorre porque o cérebro é muito eficiente na busca e no armazenamento de alimentos, funções essenciais em tempos de escassez.

"Quando falamos em regulação do apetite ou regulação da energia, evoluímos para suportar a fome", diz Zentner. Mas muitas pessoas hoje vivem em meio a uma abundância de alimentos, e a evolução do cérebro não acompanhou esse ritmo.

A vantagem desses novos medicamentos é que eles bloqueiam a resposta inadequada de fome que causa a obesidade, diz Zentner. Para os pacientes com obesidade – mesmo quando comem – o cérebro ainda pensa que estão passando fome. Com esses novos medicamentos, no entanto, "as pessoas não apenas não sentem fome, mas também não têm o desejo ou os pensamentos sobre comida que costumavam ter, porque seus cérebros não estão passando fome".

O problema é que eles não são fáceis nem baratos de fabricar. Mas os resultados dos testes clínicos do medicamento da Wharton, orforglipron, e outros resultados de pesquisa – revelados nas reuniões anuais da Associação Americana de Diabetes (ADA) no último verão e na reunião da Sociedade de Obesidade no último outono – sugerem que os pesquisadores estão encontrando maneiras de superar esses obstáculos.

"O que vimos na ADA foi uma nova introdução das moléculas injetáveis... Em que se está obtendo uma perda de peso de mais de 25%. Isso é muito importante", diz Wharton. Mas esses medicamentos injetáveis correm o risco de ter problemas contínuos de fornecimento. "Se desenvolvermos uma pílula que possa ser facilmente armazenada e que você possa tomar todos os dias, essa poderá ser a droga mais barata disponível."

Medicamentos melhores e mais baratos em fase de desenvolvimento

A próxima safra de medicamentos em desenvolvimento tenta melhorar os já existentes de três maneiras: muitos atuam em vários hormônios intestinais para obter um efeito terapêutico sinérgico; alguns são comprimidos, que têm faixas de temperatura mais amplas para armazenamento, tornando-os acessíveis em locais com refrigeração menos confiável. Por fim, alguns dos remédios orais em desenvolvimento, como o da Wharton, são feitos de moléculas menores que são mais fáceis e rápidas de fabricar, o que os torna mais baratos e menos propensos a serem vítimas da escassez que ocorre com a semaglutide e a tirzepatide.

Os principais hormônios intestinais que estão sendo imitados e combinados em diferentes medicamentos são o GLP-1, o GIP, o glucagon e a amilina – outro hormônio liberado pelo pâncreas que regula os níveis de glicose no sangue, retarda a digestão e reduz o consumo de alimentos.

A Novo Nordisk, empresa que fabrica o Ozempic/Wegovy, está trabalhando em uma combinação de medicamentos com semaglutide e cagrilintide, que imita a amilina. Em um estudo de fase 2 do medicamento – denominado CagriSema – os participantes com diabetes tipo 2 apresentaram redução de açúcar no sangue e uma perda de 16% no peso corporal.

Dois outros medicamentos, de outras empresas farmacêuticas, imitam o GLP-1 e o glucagon, um hormônio com receptores no fígado. Um deles é o survodutide, cujo estudo de fase 2 resultou na perda de 15 a 20% do peso corporal dos participantes, dependendo da dose. Esse estudo está em andamento, portanto, os participantes ainda podem perder mais.

O outro medicamento combinado de GLP-1 e glucagon é o pemvidutide, que está sendo testado para obesidade e doença hepática gordurosa. Nos resultados mais recentes, do final de novembro, os participantes perderam de 10% a 20% do peso corporal, e quase um terço dos que tomaram a dose mais alta perdeu 20% ou mais.

Efeitos colaterais desses medicamentos

Entretanto, assim como a semaglutida e a tirzepatide, todos esses medicamentos apresentam efeitos colaterais gastrointestinais: náuseas, vômitos e diarreia. Uma em cada quatro pessoas que tomaram pemvidutide, por exemplo, desistiu porque esses efeitos colaterais eram muito intensos.

O medicamento mais avançado entre aqueles que tentam imitar três hormônios intestinais é o retatrutide da Eli Lilly, a mesma empresa que fabrica o Mounjaro/Zepbound.

A retatrutide imita o glucagon, o GLP-1 e o GIP em combinação. Os participantes que tomaram a dose mais alta perderam cerca de 24% do peso corporal, o máximo de qualquer medicamento para perda de peso até o momento e rivalizando com os efeitos de alguns tipos de cirurgia bariátrica. 

Por exemplo, após um ano, a perda de peso média é de 25% do peso corporal para a gastrectomia em manga e uma média de 14% do peso corporal para a banda gástrica ajustável. A retatrutide também reduziu a gordura no fígado, portanto, pode ser uma candidata ao tratamento da doença hepática gordurosa.

Uma das pílulas orais que demonstram maior eficácia para a obesidade é uma versão oral de semaglutide da Novo Nordisk, que é uma dose mais alta do que a atual Rybelsus. Ela apresentou uma perda de 15% no peso corporal na reunião da ADA em junho, mas a empresa ainda não a submeteu à aprovação da FDA.

Foco em medicamentos de uso oral

Enquanto isso, os participantes que tomaram orforglipron, o medicamento que a equipe da Wharton está desenvolvendo, em um estudo de fase 2, perderam 15% do peso corporal - aproximadamente o meio da lista em comparação com outros medicamentos. Mas, novamente, trata-se de uma molécula pequena que pode ser produzida e transportada de forma barata e fácil.

"Foi por isso que a apresentação foi um momento de cair o queixo", diz Wharton. "Foi uma perda de peso muito boa, mas é mais do que isso. É uma estrutura química que pode ser produzida em um laboratório como esse", diz ele, estalando os dedos. "Essa é uma pesquisa inovadora, porque se for real, vai eclipsar todos os injetáveis só por causa do preço." Um estudo de fase 3 para o orforglipron começou em maio de 2023.

Esses medicamentos são os mais avançados, mas outros estão a caminho. Alguns nunca chegarão ao FDA, geralmente devido a efeitos colaterais, mas os especialistas esperam que os que conseguirem baixar os preços e, ao mesmo tempo, oferecer mais opções para aqueles que não podem usar - ou não têm acesso - aos medicamentos existentes.

"Para mim, trata-se de encontrar a ferramenta certa para a pessoa certa", afirma Cody Stanford. "Nós, o mundo, queremos que a obesidade seja fácil, mas ela é complexa. Quanto mais aprendemos sobre a doença, mais aprendemos que não se trata de um processo de pensamento único. A asma não é a mesma em todas as pessoas. O diabetes não é o mesmo em todas as pessoas. O câncer não é o mesmo em todas as pessoas", diz ela, são as mais novas ferramentas que os médicos podem usar para tratar a "obesidade como uma doença".